Kurzfassung

Als klassischer Vertreter der ANCA-assoziierten Vaskulitiden ist die Wegenersche Granulomatose (WG) eine systemische Vaskulitis, die durch das Auftreten zirkulierender anti- neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) charakterisiert wird. Eine weitere Besonderheit ist die Entwicklung einer rapid progressiven Glomerulonephritis, die als pauci-immun bezeichnet wird, d. h. es sind keine Immunkomplexe nachweisbar. Das Hauptzielantigen der ANCA ist die Proteinase 3 (PR-3), eine neutrale...Als klassischer Vertreter der ANCA-assoziierten Vaskulitiden ist die Wegenersche Granulomatose (WG) eine systemische Vaskulitis, die durch das Auftreten zirkulierender anti- neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) charakterisiert wird. Eine weitere Besonderheit ist die Entwicklung einer rapid progressiven Glomerulonephritis, die als pauci-immun bezeichnet wird, d. h. es sind keine Immunkomplexe nachweisbar. Das Hauptzielantigen der ANCA ist die Proteinase 3 (PR-3), eine neutrale Serinprotease, die zunächst in Granulozyten nachgewiesen wurde. Die klinisch-diagnostische Bedeutung der ANCA legt die Vermutung nahe, daß sie auch eine pathophysiologische Bedeutung haben. PR-3 werden eine Vielfalt von Funktionen zugeschrieben. Das Enzym ist u.a. synonym mit Myeloblastin, einem intrazellulären Differenzierungsfaktor der myeloischen Reihe. Wir konnten zeigen, daß auch nicht-hämatopoetische Zellen wie glomeruläre und tubuläre Epithelzellen in der Lage sind, PR-3 zu synthetisieren. Ferner besteht eine positive Korrelation der glomerulären PR-3 Expression und der Krankheitsaktivität der Nieren-beteiligung bei WG. Schwerpunkt der gegenwärtigen Untersuchungen ist daher die Analyse der PR-3 Funktionen in nicht-hämatopoetischen Zellen (Ent-Differenzierungsmarker ?). In Granulozyten wird PR-3 zunächst als Prä-Pro-Form synthetisiert und anschließend N- und C-terminal prozessiert. In Myeloblasten (und nicht-hämatopoetischen Zellen) ist dagegen die intrazelluläre Prozessierung der PR3 unbekannt. Um die Prozessierung und intrazelluläre Lokalisation der PR-3 auch in nicht-hämatopoetischen Zellen analysieren zu können, werden verschiedene rekombinante PR-3 Varianten (Prä-pro-Form, prozessierte PR-3, und N-, bzw. C-terminal deletierte PR-3) mit Hilfe des retroviralen Gentransfers stabil exprimiert. Im Mausmodell sollen die direkten Effekte einer renalen PR-3 Expression durch Implantation PR-3 sezernierender Tubulusepithelzellen unter die Nierenkapsel studiert werden. Ferner werden zur Zeit verschiedene experimentelle Mausmodelle mit Glomerulonephritiden auf die PR-3 Expression hin untersucht. Die weiteren Projektpunkte umfassen den Aufbau eines Mausmodells mit transgener renaler Expression von humaner PR-3, um durch Gabe von PR-3 spezifischen ANCA die Rolle zirkulierender ANCA für die Pathogenese der Glomerulonephritis zu analysieren. » weiterlesen» einklappen