Kurzfassung

Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Colitis-assoziierten Colonkarzinomen (CaC) assoziiert ist. Als begünstigender Faktor für die Entwicklung eines CaC wird angenommen, daß Tumorzellen TGF-beta produzieren, wodurch die Funktion von T Lymphozyten bei der Tumorabwehr supprimiert wird. Im vorliegenden Antrag soll die funktionelle Bedeutung von TGF-beta und der TGF-beta Signaltransduktion bei CaC untersucht...Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Colitis-assoziierten Colonkarzinomen (CaC) assoziiert ist. Als begünstigender Faktor für die Entwicklung eines CaC wird angenommen, daß Tumorzellen TGF-beta produzieren, wodurch die Funktion von T Lymphozyten bei der Tumorabwehr supprimiert wird. Im vorliegenden Antrag soll die funktionelle Bedeutung von TGF-beta und der TGF-beta Signaltransduktion bei CaC untersucht werden. Hierfür sollen Untersuchungen in Tiermodellen für das CaC (IL-10 knockout Colitis, SCID Transfercolitis und DSS Colitis nach Azoxymethanbehandlung) durchgeführt werden. Neben der Zytokinproduktion und der TGF-Signaltransduktion über Smad Proteine (Smad 3, 4, 7) soll hierbei auch das Apoptoseverhalten von Tumorzellen aus dem Colon und tumorinfiltrierenden Lymphozyten untersucht werden. Ferner soll die funktionelle Bedeutung von CD4+ und CD8+ T Zellen in der Immunpathogenese des CaC durch in vivo Experimente mit depletierenden Antikörpern und adoptiven Transferexperimenten analysiert werden. Hierbei soll die Entwicklung des CaC mittels einer neu entwickelten Technik zur Endoskopie des murinen Colons verifiziert werden. Schließlich soll die Funktion von TGF-beta bei Tiermodellen für das CaC in vivo spezifisch durch neutralisierende Antikörper blockiert werden. Die geplanten Untersuchungen dienen der Charakterisierung der molekularen Immunpathogenese des Colitis-assoziierten Colonkarzinoms und der Analyse von Ursachen einer unzureichenden Tumorabwehr bei CaC. Die Experimente könnten langfristig dazu beitragen, neue Therapieoptionen für das CaC zu entwickeln. » weiterlesen» einklappen