Kurzfassung

Die Zytokinproduktion von Antigen-präsentierenden Stellen und CD4+ T Zellen spielt eine entscheidende Bedeutung bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). In Vorversuchen in unserem Labor konnte bei Patienten mit Morbus Crohn eine Aktivierung von STAT-1/ T-bet und STAT-3 nachgewiesen werden. Dieser Befund weist auf die Aktivierung von IFN-gamma und IL-6-Signaltransduktionswegen bei dieser Erkrankung hin, die mit einem Th1...Die Zytokinproduktion von Antigen-präsentierenden Stellen und CD4+ T Zellen spielt eine entscheidende Bedeutung bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). In Vorversuchen in unserem Labor konnte bei Patienten mit Morbus Crohn eine Aktivierung von STAT-1/ T-bet und STAT-3 nachgewiesen werden. Dieser Befund weist auf die Aktivierung von IFN-gamma und IL-6-Signaltransduktionswegen bei dieser Erkrankung hin, die mit einem Th1 Zytokinprofil assoziiert ist. Die Relevanz dieser Befunde über STAT-Transkriptionsfaktoren bei CED Patienten soll nun durch tierexperimentelle Untersuchungen weiter abgesichert werden. Hierzu soll die Rolle von STAT-1 und STAT-3 Proteinen in einem etablierten Tiermodell für chronisch intestinale Entzündung (CD62L+ CD4+ Transfermodell in SCID/RAG knockout Mäusen) evaluiert werden. Hierbei ist geplant, die Expression und Aktivität von STAT Transkriptionsfaktoren sowie die inhibitorischen SOCS-1 Proteine mittels retroviralem Gentransfer von wild-typ und dominant negativen STAT-Proteinen in vivo zu modulieren, um die funktionelle Bedeutung dieser Faktoren bei intestinaler Entzündung zu evaluieren. Ferner sollen adoptive Transferex-; perimente mit STAT-1 und STAT-3 defizienten T Zellen in SCID oder RAG knockout Mäusen durchgeführt werden. In einem zweiten Teil des Projektes sollen transgene Mäuse für STAT-1 und STAT-3 unter der Kontrolle des T-Zell-spezifischen CD2 Promotors hergestellt werden, um die Bedeutung der Zytokin-spezifischen Signaltransduktion bei intestinaler Entzündung besser verstehen zu können. Schließlich soll die funktionelle Bedeutung des STAT-1/T-bet Signaltransduktionsweges für die Induktion einer TH1-vermittelten Colitis und die Suppression der TGF-beta Produktion in T-bet transgenen Mäusen analysiert werden. Langfristig ist vor allem zu erhoffen, daß die Ergebnisse dazu verwendet werden können, die Expression von Zytokinen und Zytokineffekte bei CED über STAT-Proteine spezifisch zu modulieren und somit gezielt in den Krankheitsverlauf eingreifen zu können. » weiterlesen» einklappen