Kurzfassung

Die Rolle des Wachstumsfaktors TGF-beta im Rahmen der Hepatokarzinogenese ist komplex: Zum einen weisen hepatozelluläre Karzinome häufig eine Resistenz gegenüber TGF-beta vermittelter Wachstumskontrolle aufgrund aberanter TGF-beta Typ II Rezeptoren auf, zum anderen sezernieren entartete Hepatozyten jedoch selbst TGF-beta ins umgebende Zellmilieu. Ziel des vorliegenden Antrages ist es mit Hilfe transgener Mäuse mit Leber-spezifischer Überexpression einer dominant negativen Rezeptormutante für...Die Rolle des Wachstumsfaktors TGF-beta im Rahmen der Hepatokarzinogenese ist komplex: Zum einen weisen hepatozelluläre Karzinome häufig eine Resistenz gegenüber TGF-beta vermittelter Wachstumskontrolle aufgrund aberanter TGF-beta Typ II Rezeptoren auf, zum anderen sezernieren entartete Hepatozyten jedoch selbst TGF-beta ins umgebende Zellmilieu. Ziel des vorliegenden Antrages ist es mit Hilfe transgener Mäuse mit Leber-spezifischer Überexpression einer dominant negativen Rezeptormutante für den TGF-beta Typ II Rezeptor zu verstehen, ob eine Unterbrechung des TGF-beta Signaltrans-duktionsweges über eine Apoptosedefizienz initiierter Hepatozyten oder eine verminderte TGF-beta vermittelte Wachstumskontrolle zu einer Tumorprogression mit vermehrten Auftreten von HCCs führt. Weiteres Ziel der Untersuchungen ist es, die Mechanismen einer TGF-beta vermittelten Apoptoseinduktion besser zu verstehen. Hierfür steht ein transgenes Mausmodell mit hepatozellulärer Überexpression von TGF-beta zur Verfügung (CRP/TGF-), anhand dessen die Effektormechanismen der TGF-beta vermittelten Apoptose in vivo untersucht werden sollen. Schließlich zeigte sich in Vorversuchen, dass TGF-beta zu einer Hochregulierung von MMP-2 und MMP-9 führt, die u.U. ihrerseits direkt oder indirekt entscheidenden Einfluß auf die hepatozelluläre Apoptoseinduktion bzw. die Tumorinvasion und Metastasierung nehmen. Aus diesem Grunde wurden bzw. werden im Rahmen des hier beantragten Projektes Mäuse mit Überexpression von MMP-2 und MMP-9 generiert, anhand derer in vivo dieser Zusammenhang untersucht werden kann.» weiterlesen» einklappen