Kurzfassung

Unsere bisherigen Ergebnisse haben gezeigt, daß cAMP-spezifische Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE4) sowohl in Tumorzellen, als auch in soliden humanen Xenografttumoren bei weitem die höchste PDE-Aktivität repräsentieren. Das von uns neu entdeckte 35 kDa Isoenzym PDE4 2 ist hochsensitiv gegen den experimentellen Hemmstoff DC-TA-46, aber deutlich weniger sensibel gegen den klassischen PDE4-Hemmstoff Rolipram. Die wachstumshemmende Wirkung der Hemmstoffe an Tumorzellen korreliert mit ihrem...Unsere bisherigen Ergebnisse haben gezeigt, daß cAMP-spezifische Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE4) sowohl in Tumorzellen, als auch in soliden humanen Xenografttumoren bei weitem die höchste PDE-Aktivität repräsentieren. Das von uns neu entdeckte 35 kDa Isoenzym PDE4 2 ist hochsensitiv gegen den experimentellen Hemmstoff DC-TA-46, aber deutlich weniger sensibel gegen den klassischen PDE4-Hemmstoff Rolipram. Die wachstumshemmende Wirkung der Hemmstoffe an Tumorzellen korreliert mit ihrem subtypspezifischen Hemmpotential sowie der Expression von zellulärer PDE4/PDE4 2 Aktivität. Im Fortsetzungsantrag ist geplant, das neue Isoenzym PDE4 2 biochemisch detalliert zu charakterisieren, zu seqenzieren und dagegen Antikörper herzustellen. Ferner soll eine detallierte PDE4-Subtypisierung in humanen Tumoren bzw. Tumorzellen durchgeführt werden, die sich in ihrer Sensitivität gegenüber DC-TA-46 stark unterscheiden. Die vergleichende Prüfung auf differentielle PDE4-Subtypexpression in nichtmalignen Zellen vor und nach Wachstumsstimulation sollen klären, ob sich proliferations- von transformationsbedingten Effekten trennen lassen. Der Mechanismus der Induktion von Apoptose durch DC-TA-46 soll durch Untersuchung des Einflusses der Veränderung des cAMP-Spiegels auf mögliche nachgeschaltete Signalelemente untersucht werden. Ein weiteres wichtiges Element des Antrages ist die rationale Substanzoptimierung mittels Molecular Modeling, gezielter Variation der Pharmakophorgruppen und Ermittelung der enzymkinetischen Daten neuer Subtyp-spezifischer Hemmstoffe.» weiterlesen» einklappen