Kurzfassung

Die Generierung von Amyloid β Peptiden (Aβ) wird als Ursache der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung (AD) postuliert. Deshalb ist die Charakterisierung des proteolytischen Netzwerkes, welches für die Entstehung von Aβ Isoformen verantwortlich ist, von großer Bedeutung. Dieser amyloidogene Weg, bei dem Aβ aus dem Vorläuferprotein APP (amyloid precursor protein) sequentiell herausgespalten wird, wird initiiert durch die extrazelluläre Aktivität von BACE 1 (β-site APP cleaving enzyme 1) und der...Die Generierung von Amyloid β Peptiden (Aβ) wird als Ursache der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung (AD) postuliert. Deshalb ist die Charakterisierung des proteolytischen Netzwerkes, welches für die Entstehung von Aβ Isoformen verantwortlich ist, von großer Bedeutung. Dieser amyloidogene Weg, bei dem Aβ aus dem Vorläuferprotein APP (amyloid precursor protein) sequentiell herausgespalten wird, wird initiiert durch die extrazelluläre Aktivität von BACE 1 (β-site APP cleaving enzyme 1) und der anschließenden Freisetzung von Aβ durch den γ-Sekretasekomplex. Da beide Proteasen mehrere Sequenzmotive im APP nutzen können, variieren die Aβ Peptide in der Länge. BACE 1 generiert Aβ an den N-terminalen Positionen p1 oder p11 (Aβ1-x/Aβ11-x), wohingegen die γ-Sekretase verschiedene Positionen innerhalb der Membranregion von APP spalten kann, wodurch Peptide mit unterschiedlichen C-Termini entstehen. Interessanterweise wurden verstärkt N-terminal trunkierte Aβ Peptide, beginnend mit p2, in Gehirnen von AD Patienten detektiert, die eindeutig nicht durch die Aktivität von BACE 1 erklärt werden konnten.
In der ersten Förderphase konnten wir die Metalloprotease Meprin β als APP spaltendes Enzym identifizieren, welches in der Lage ist, Aβ Peptide beginnend mit Aspartat in p1 oder Alanin in p2 zu generieren. Die β-Sekretaseaktivität von Meprin β ist unabhängig von BACE 1, wird aber beeinflusst durch Mutationen der Aβ Sequenz im N-terminalen Bereich, wie sie auch bei familiärer AD vorkommen.
In der zweiten Förderphase werden wir primär die in vivo Funktion von Meprin β bei der Entstehung der AD analysieren. Die Krankheitsentstehung korreliert u.a. mit der Aggregationsfähigkeit verschiedener Aβ Peptide. Wir konnten zeigen, dass Aβ2-40 die Aggregation andere Aβ-Spezies verstärkt. Deshalb werden wir Meprin transgene wie auch defiziente Mäuse mit App überexprimierenden Mäusen kreuzen, die den wildtypischen N-Terminus tragen (APPlon), um den Einfluss dieser Protease auf die Entstehung der AD zu ermitteln. Zusätzlich werden wir mittels eines viralen Systems eine Überexpression von Meprin β in den transgenen APPlon Mäusen induzieren, um die AD Pathologie möglicherweise zu stimulieren.
Dieses Projekt wird zeigen, ob Meprin β unmittelbar an der Entstehung und Progression der AD beteiligt ist.» weiterlesen» einklappen