Kurzfassung

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine bisher unheilbare Motorneuronen-Erkrankung, wobei Gliazellen den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen. Bisher sind keine kausalen Therapien verfügbar, weil die zellulären Mechanismen des Nervenzelltods unbekannt sind. Mutationen im Gen der Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1), einem Enzym, das als Homodimer ein Bestandteil der zellulären oxidativen Abwehr ist, lösen einen Teil der dominant vererbten Fälle aus. Die toxischen Eigenschaften mutanter...Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine bisher unheilbare Motorneuronen-Erkrankung, wobei Gliazellen den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen. Bisher sind keine kausalen Therapien verfügbar, weil die zellulären Mechanismen des Nervenzelltods unbekannt sind. Mutationen im Gen der Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1), einem Enzym, das als Homodimer ein Bestandteil der zellulären oxidativen Abwehr ist, lösen einen Teil der dominant vererbten Fälle aus. Die toxischen Eigenschaften mutanter Proteine wie auch die Beteiligung wild-typischer SOD1 am Krankheitsverlauf sind nicht bekannt.
In dem von der „Stiftung Rheinland-Pfalz für Innovation“ geförderten Projekt wird ein neues Mausmodell etabliert, mit dem untersucht werden soll, ob mutante Homodimere oder Heterodimere von wild-typischer und mutanter SOD1 die toxische Komponente darstellen. Dazu werden in den Tieren Fusionsproteine exprimiert, die aus zwei SOD1-Monomeren bestehen und so obligate Homo- bzw. Heterodimere darstellen. Ein besonderer Schwerpunkt bei der Analyse liegt dabei auf der Untersuchung der Proteinaggregation und der oxidativen Schädigung von Proteinen, DNA und Lipiden. Durch das Anlegen von primären Neuronen- und Gliazellkulturen werden zelltypspezifische oxidative Schädigungen untersucht. Diese Studien werden durch die Analyse der Ca²⁺-Spiegel und Ca²⁺-abhängiger Effektoren in primären Astrozytenkulturen vertieft.


Diese neuen transgenen Tiere repräsentieren mehr als die bisherigen Mausmodelle die Verhältnisse der menschlichen ALS und sollen zu experimentellen Therapiestudien eingesetzt werden. Zudem werden die Erkenntnisse über die primäre Toxizität von mutanter SOD1 in Neuronen und Glia Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieformen sein. Auf der Grundlage der bestehenden Kooperation mit der Neurologischen Klinik sollen diese Ergebnisse sobald als möglich in der klinischen Situation Anwendung finden.

extern begutachtetes Forschungsprojekt


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