Kurzfassung

Eine Hauptfunktion von LRP1 liegt in der Bindung und anschließender Internalisierung von extrazellulären Liganden in die Zelle. Die Aufnahme dieser Liganden wird über einen Clathrin gesteuerten Prozess ermöglicht. Dieser Vorgang wurde erstmals am LDL-Rezeptor nachgewiesen, wobei das NPXY-Motif im C-Terminus des Rezeptors als regulatorische Domaine für diesen Vorgang erkannt wurde. LRP1 verfügt über zwei NPXY-Domänen im C-Terminus, die sowohl für die Bindung von Adapterproteinen als auch für...Eine Hauptfunktion von LRP1 liegt in der Bindung und anschließender Internalisierung von extrazellulären Liganden in die Zelle. Die Aufnahme dieser Liganden wird über einen Clathrin gesteuerten Prozess ermöglicht. Dieser Vorgang wurde erstmals am LDL-Rezeptor nachgewiesen, wobei das NPXY-Motif im C-Terminus des Rezeptors als regulatorische Domaine für diesen Vorgang erkannt wurde. LRP1 verfügt über zwei NPXY-Domänen im C-Terminus, die sowohl für die Bindung von Adapterproteinen als auch für die Endozytose von LRP verantwortlich sind. Als weitere wichtige Domänen im C-Terminus von LRP, die die Endozytose des Rezeptors beeinflussen, konnten eine YXXL-Domäne und ein Leucin-Leucin (LL)-Motif nachgewiesen werden.

Im ersten Teil der Antragsperiode sollen Deletionskonstrukte aus dem LRP-CT Konstrukt hergestellt werden, in denen die für die Endozytose verantwortlichen Domänen entfernt wurden. Diese Konstrukte sollen stabil in LRP(-/-) APP751 Zellen transfiziert werden und die Auswirkung der Deletionen auf die APP-Prozessierung untersucht werden. Dabei sollen für jede Deletionsmutante die Auswirkungen auf die APPs-Sekretion, die APP-CTF-Entstehung und die Aβ-Sekretion untersucht werde. Sobald die für die APP-Prozessierung entscheidende Domäne im C-Terminus von LRP identifiziert wurde, sollen Alanin Substitutionen durchgeführt werden, um die entscheidende Aminosäure zu identifizieren. Sollte die Identifizierung einer oder weniger nah beieinander liegender Aminosäuren im C-Terminus von LRP, die die Prozessierung von APP beeinflussen erfolgreich sein, wäre damit ein neuartiger Ansatz für pharmakologische Substanzen geschaffen.



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