Kurzfassung

Die Cytomegaloviren (CMVs) kodieren für Immunevasine, die der Kontrolle durch das Immunsystem entgegenwirken und somit auch die Effizienz einer Zytoimmuntherapie der CMV Erkrankung limitieren. Im Modell der murinen CMV Infektion interferieren die drei Glykoproteine m04/gp34, m06/gp48 und m152/gp40 mit dem Transport peptidbeladener MHC Klasse I Moleküle und inhibieren dadurch die Erkennung infizierter Zellen durch CD8 T Zellen. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der synergistischen, teils...Die Cytomegaloviren (CMVs) kodieren für Immunevasine, die der Kontrolle durch das Immunsystem entgegenwirken und somit auch die Effizienz einer Zytoimmuntherapie der CMV Erkrankung limitieren. Im Modell der murinen CMV Infektion interferieren die drei Glykoproteine m04/gp34, m06/gp48 und m152/gp40 mit dem Transport peptidbeladener MHC Klasse I Moleküle und inhibieren dadurch die Erkennung infizierter Zellen durch CD8 T Zellen. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der synergistischen, teils aber auch antagonistischen Wirkungen dieser drei Glykoproteine, die MHC allel-abhängig den Netto-Immunevasionseffekt determinieren. Die Antigenpräsentation im MHC Klasse-I Pathway wird bei Cytomegaloviren (CMVs) durch spezielle viruskodierte und wirtadaptierte Proteine, so genannte „Immunevasine“ inhibiert (Reddehase, Nature Reviews Immunology, 2002). Für das murine CMV (mCMV) sind dies die Glykoproteine m04/gp34, m06/gp48 und m152/gp40. Mit einem vollständigen Set von mCMV Im-munevasin-Deletionsmutanten wurde in den Vorarbeiten zu diesem Projekt erstmals der Einfluss dieser drei Proteine einzeln und in allen vier möglichen Kombinationen im Kontext der Infektion von Zellen funktionell getestet. Das Ergebnis korrigiert die Current Opinion zur Rolle dieser Gly-koproteine bei der Immunevasion. Allein das m152/gp40 wurde für alle MHC Allele der Haplotypen H-2d und H-2b als eigenständiges Immunevasin bestätigt. Dagegen ist m04/gp34 ein „Anti-Immunevasin“, das den Transport peptidbeladener MHC Klasse I Komplexe zur Zelloberfläche in Gegenwart des Immunevasins m152/gp40 ermöglicht. Dieser Effekt wird durch das „Anti-Anti-Immunevasin“ m06/gp48 antagonisiert, so dass in Gegenwart aller drei Moleküle die Antigenprä-sentation im Nettoeffekt inhibiert wird. Die Gene m04 und m06 gehören einer Genfamilie an, die korrespondierenden Typ I Membranglykoproteine binden an MHC Klasse I Moleküle und tragen zytoplasmatische Sequenzmotive YXXPhi und LL, die eine Rolle dieser Glykoproteine als MHC Class I Cargo Dedicated Ligands beim Cargo Sorting während des vesikulären anterograden Transports der MHC Klasse I Moleküle nahe legen. Der Antrag zielt darauf ab, den Einfluss die-ser drei Glykoproteine auf das MHC Klasse I Trafficking, und damit letztlich auf die Präsentati-on peptidbeladener MHC Klasse I Komplexe, den verschiedenen Kompartimenten des exozytotischen Pathways zuzuordnen und in den molekularen Interaktionen aufzuklären. » weiterlesen» einklappen