Kurzfassung

Die Bezeichnung „Glaukom“ steht als Sammelbegriff für Augenerkrankungen, die sich durch einen langsamen, fortschreitenden Untergang retinaler Ganglienzellen auszeichnen. Diese führen zu einem graduellen Verlust des Gesichtsfeldes und gehören zu den häufigsten Ursachen irreversibler Erblindung. Die Pathomechanismen dieser Erkrankungen sind komplex und bis heute nur unzureichend verstanden. Diskutiert wurde in den letzten Jahren in diesem Zusammenhang, neben Faktoren wie einem erhöhten...Die Bezeichnung „Glaukom“ steht als Sammelbegriff für Augenerkrankungen, die sich durch einen langsamen, fortschreitenden Untergang retinaler Ganglienzellen auszeichnen. Diese führen zu einem graduellen Verlust des Gesichtsfeldes und gehören zu den häufigsten Ursachen irreversibler Erblindung. Die Pathomechanismen dieser Erkrankungen sind komplex und bis heute nur unzureichend verstanden. Diskutiert wurde in den letzten Jahren in diesem Zusammenhang, neben Faktoren wie einem erhöhten intraokularen Druck oder einer genetischen Prädisposition, vor allem auch eine Involvierung des Immunsystems.
Erste Hinweise zur möglichen Beteiligung einer autoreaktiven Immunkomponente an den neurodegenerativen Prozessen des Glaukoms lieferten mehrere Arbeitsgruppen, die eindeutige Veränderungen in den Autoantikörper-Reaktionen gegen verschiedene okulare Antigene nachweisen konnten. Detektiert wurden diese divergierenden Immunreaktivitäten in Körperflüssigkeiten wie dem Serum (Grus et al. 2006, Boehm et al. 2008), insbesondere aber auch dem Kammerwasser, welches in direktem Kontakt mit dem betroffenen Gewebe steht. Die Autoantikörper-Reaktionen dieser okularen Flüssigkeit weisen dabei eine, aufgrund des Immunprivilegs des Auges erstaunliche, Kongruenz zu denen des Serums auf (Boehm et al. 2009). Desweiteren konnte unsere Arbeitsgruppe belegen, dass diese autoimmunen Reaktionen gewebespezifisch sind und z.B. Patienten mit einem primären Offenwinkelglaukom verstärkt Reaktionen gegen retinale Antigene aufweisen (Joachim et al. 2005).
Bezüglich der Expressionsmuster glaukomrelevanter Antigene in retinalem Gewebe ist bisher jedoch nur wenig bekannt. So wurde bislang keine proteomische Analyse durchgeführt, die sich mit der Fragestellung auseinandersetzt, welche der bekannten Antigene in welchen Zelltypen der Retina faktisch exprimiert werden. Es kann somit derzeit keine Aussage darüber getroffen werden, welche Zellen tatsächlich von autoreaktiven Antikörpern erkannt werden und ob diese insbesondere an retinale Ganglienzellen binden, deren progressiver Verlust die Glaukompathogenese kennzeichnet. Ableiten ließe sich hieraus die Aussage, ob autoreaktive Antikörper auf direktem Wege als Effektor auf Ganglienzellen einwirken. Die Kenntnis der zellspezifischen Lokalisation der Antigene würde daher weitere Schlüsse hinsichtlich des mechanistischen Zusammenhangs der veränderten Autoantikörper-Reaktionen und der Glaukompathogenese zulassen.
In diesem Zusammenhang stellt sich auch die Frage, welche nachfolgenden Signalwege und Prozesse durch die Autoantikörper-Antigen-Bindungen in der Retina aktiviert werden. So können Antikörper nicht nur extrazellulär an ihre Zielstrukturen binden und von hier aus weitere Prozesse vermitteln, sondern auch endozytiert werden und so auf intrazellulärem Wege das Zellgeschehen beeinflussen (Tezel et al. 2000). Da die subzelluläre Lokalisation derjenigen Antigene im Dunkeln liegt, die bei Glaukompatienten von veränderten Autoantikörper-Reaktionen betroffen sind, ist folglich unklar, ob die Autoantikörper-Bindung eher extrinsische Prozesse einleitet oder ob von ihnen primär intrinsische Signalwege angesprochen werden. Bislang wurde vor allem die Initialisierung extrinsischer Prozesse als Folge der Autoantikörper-Antigen-Bindung in Betracht gezogen, wie z.B der Komplementaktivierung (Kuehn et al. 2006, Boehm et al. 2010). Dass internalisierte Autoantikörper auch beim Glaukom eine Rolle zu spielen scheinen, konnte am Besipiel von anti-HSP27-Autoantikörpern gezeigt werden, die intrazellular vorliegend zu apoptotischen Prozessen in retinalen Zellen führen (Tezel et al. 2000). Auch bei anderen Erkrankungen wie der Pemphigus vulgaris wurde eine Einflussnahme auf intrazellulare Prozesse durch internalisierte Autoantikörper gezeigt. Hier initiieren Autoantikörper pro-apoptotische Prozesse über einen Mitochondrien-vermittelten Signalweg (Marchenko et al. 2006).

Ziel dieses Projekts ist es, die Lokalisation von Glaukom-relevanten Autoantigenen in der Retina zu erfassen. Hierbei soll sowohl deren subzelluläre Verteilung als auch die Verteilung über die verschiedenen Zelltypen bzw. Zellschichten berücksichtigt werden. Die Fragestellung soll mittels eines zweiteiligen Projekts beantwortet werden, bei dem immunoproteomische Methoden sowie die Laser-capture microdissection Technologie, jeweils in Kombination mit einer massenspektrometrischen Analyse, zur Anwendung kommen.
Die Ergebnisse sollen Aufschluss darüber geben, welche zellulären Kompartimente bei Glaukompatienten von veränderten Autoantikörper-Reaktionen betroffen sind. Desweiteren soll geklärt werden in welchen Gewebeschichten bzw. Zelltypen der Retina diese Antigene tatsächlich exprimiert werden.
Die gewonnenen Erkenntnisse sollen somit erste Anhaltspunkte dafür liefern welche Signalwege den Autoantikörper-Antigen-Reaktionen potentiell nachgeschaltet sind.
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