Kurzfassung

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Das Nierenzellkarzinom zeichnet sich durch eine hohe Rate an hämatogener Metastasierung mit häufig tödlichem Ausgang aus. Durch konventionelle Therapien werden beim Nierenzellkarzinom nur in wenigen Fällen zufriedenstellende Erfolge verzeichnet. Daher konzentrieren sich gerade bei diesem Tumor die Fragen um die Mechanismen, die am Wachstum und der Metastasierung des Nierenzellkarzinoms beteiligt sind. Ein entscheidender Schritt in der Metastasenbildung ist die Invasion von Tumorzellen aus dem...Das Nierenzellkarzinom zeichnet sich durch eine hohe Rate an hämatogener Metastasierung mit häufig tödlichem Ausgang aus. Durch konventionelle Therapien werden beim Nierenzellkarzinom nur in wenigen Fällen zufriedenstellende Erfolge verzeichnet. Daher konzentrieren sich gerade bei diesem Tumor die Fragen um die Mechanismen, die am Wachstum und der Metastasierung des Nierenzellkarzinoms beteiligt sind. Ein entscheidender Schritt in der Metastasenbildung ist die Invasion von Tumorzellen aus dem Primärtumor in das Blut- oder Lymphgefäßsystem. Die Migrationsfähigkeit von Zellen wird durch eine Gruppe von Adhäsionsmolekülen, die Integrine, bedingt. Die Aktivität der Integrine wird durch Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungs-Mechanismen geregelt. An diesen Regulationsmechanismen ist die Proteinkinase C (PKC), eine Familie von 11 Isoenzymen, entscheidend beteiligt. Welche der PKC-Isoenzyme jedoch für die Migration von Tumorzellen bedeutsam sind, ist noch weitgehend unbekannt. In unserer Arbeitsgruppe wurden in Nierenzellkarzinomen für die PKC-Isoenzyme alpha, epsilon und eta von gesundem Nierengewebe abweichende Expressionsmuster durch Westernblot-Analysen nachgewiesen. Die Expression der an der Zellmigration beteiligten beta1-Integrine wird scheinbar ebenfalls durch PKCepsilon reguliert, wobei chemotaktische Invasionsversuche eher eine Rolle von PKCdelta zeigen Weiterhin war die Aktivität der Integrine, die über deren Phosphorylierungsgrad bestimmt wurde, sowie die den Integrinen nachgeschaltete fokale Adhäsionskinase FAK durch PKCdelta reguliert. Dies bestätigte sich durch den Einsatz des PKCdelta-spezifischen Inhibitors Rottlerin. Eine differenzierte Analyse der Bedeutung der PKC-Isoenzyme an der Adhäsion von Nierentumorzellen an Endothelzellen sowie der Proliferation zeigte dagegen keinen Einfluss durch PKC. Für Gliome konnte gezeigt werden, dass Rottlerin einen additiven Effekt auf die Wirkung des Kinase-Inhibitors Sorafenib ausübt. In weiterführenden Studien soll dies für das Nierenzellkarzinom kontrolliert werden. Neben Sorafenib soll zudem Sunitinib, ebenfalls ein im Nierenzellkarzinom eingesetzter Kinase-Inhibitor, verwendet werden. Dabei soll eine mögliche additive Wirkung auf die Zellproliferation und die Zellmigration beurteilt werden. Auch hier sollen beteiltigte Signalwege analysiert werden.» weiterlesen» einklappen

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