Kurzfassung

Eine große Vielzahl transmembraner Proteine wird durch die proteolytische Prozessierung ihrer Ektodomänen posttranslational modifiziert und damit in ihrer Funktionalität dirigiert. Dieses als „Shedding“ bezeichnete Spaltereignis wird zumeist von mehr als einer Protease realisiert. Ein prominentes Beispiel stellt die Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) dar, das eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit inne hat. APP wird sowohl durch die alpha-Sekretase ADAM10...Eine große Vielzahl transmembraner Proteine wird durch die proteolytische Prozessierung ihrer Ektodomänen posttranslational modifiziert und damit in ihrer Funktionalität dirigiert. Dieses als „Shedding“ bezeichnete Spaltereignis wird zumeist von mehr als einer Protease realisiert. Ein prominentes Beispiel stellt die Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) dar, das eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit inne hat. APP wird sowohl durch die alpha-Sekretase ADAM10 als auch durch die beta-Sekretase BACE-1 prozessiert. Die nach anschließender enzymatischen Spaltung durch die gamma-Sekretase entstehenden APP-Fragmente haben divergierende Auswirkungen auf die Zelle bzw. das umgebende Gewebe: APPs-alpha als Spaltprodukt der alpha-Sekretase-Spaltung besitzt neurotrophe und neuroprotektive Wirkung, A-beta-Peptide als Produkt der beta-Sekretase-Spaltung führen hingegen zu Synapsenverlust und Neurodegeneration.
Das vorgestellte Projekt wird ausgehend von zwei Banken ethnomedizinischer Pflanzenextrakte mit Hilfe chemisch-analytischer als auch in vivo Methoden Wirkstoffe identifizieren, die die Genexpresssion und/oder enzymatische Aktivität zweier zentraler Proteasen - ADAM10 und BACE-1 der Alzheimer-Pathogenese modulieren. Da sich die Alzheimersche Krankheit im zentralen Nervensystem manifestiert stellt die Hirngängigkeit besondere Anforderungen an potentielle Therapeutika. Gerade Wirkstoffe aus Pflanzenextrakten sind bevorzugt Substrate sogenannter Effluxtransportproteine der Bluthirnschranke (z.B. P-gp), daher soll die Bluthirnschranken-Gängigkeit von identifizierten Kandidatensubstanzen für die in vivo-Applikation untersucht werden.
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