Kurzfassung

Die Tuberöse Sklerose Complex (TSC) ist eine autosomal dominante Erkrankung, bei der in ca. 85% ein Defekt des tsc1- oder tsc2-Gen nachweisbar ist.
Die Protein-Produkte funktionstüchtiger Allele der tsc1- und tsc2-Gene leiten eine Vielzahl an extra- und intrazellulären Signalen über den Faktor mTOR an nachgeordnete Regelsysteme weiter.
Unser aktueller Kenntnisstand zu den Folgen eines TSC-1/-2-Ausfalls beruht fasst ausschließlich auf Untersuchungen in tierischen Modellsystemen oder aus...Die Tuberöse Sklerose Complex (TSC) ist eine autosomal dominante Erkrankung, bei der in ca. 85% ein Defekt des tsc1- oder tsc2-Gen nachweisbar ist.
Die Protein-Produkte funktionstüchtiger Allele der tsc1- und tsc2-Gene leiten eine Vielzahl an extra- und intrazellulären Signalen über den Faktor mTOR an nachgeordnete Regelsysteme weiter.
Unser aktueller Kenntnisstand zu den Folgen eines TSC-1/-2-Ausfalls beruht fasst ausschließlich auf Untersuchungen in tierischen Modellsystemen oder aus Versuchen mit Zellinien. Ob diese wirklich auch im Menschen von Bedeutung sind, ist offen. Valide begründete therapeutische Ansätze benötigen zumindest die Bestätigung, dass die tierischen Modelle die Situation im Menschen widerspiegeln, ggf. aber die Benennung der Unterschiede.
Werden die Genprodukte von TSC1 und/oder TSC2 nicht mehr hergestellt, entstehen Tumoren, die Gefäßbildung ist gestört und immunologische Effekte können auftreten. Es konnte kürzlich nachgewiesen werden, dass bei Ausfall von TSC1/TSC2 der intrazelluläre Faktor mTOR dauerhaft aktiviert bleibt. mTOR regelt die Einleitung von Zellteilungen. Ist mTOR durch einen Gendefekt in tsc1/2 dauerhaft verfügbar, kommt es zu vermehrter, in nicht wenigen Fällen unkontrollierter Zellteilung, d.h. Tumorentstehung und –wachstum. Neben der Zellteilung beeinflusst mTOR auch die Produktion von Botenstoffen des Immunsystems. Für entzündungsrelevante Zytokine, wie dem IL-12 und dem TNFα wurde eine verminderte, für IL-10 eine erhöht Produktion registriert. Diese Verminderung bzw. Erhöhung induziert ein immunologisches Milieu, in welchem das Imunsystem gehemmt wird, einer seiner wichtigen Funktionen nachzukommen, Tumorwachstum zu erkennen und zu mindern. Hintergrund ist die in diesem immunologischen Milieu in geringerer Zahl entstehenden T-Zelltypen ‚Th1’ und ‚Th17’, beide wichtig zur Bekämpfung von Tumoren.
Unser verfügbares Wissen über die Funktionsweise des Immunsystems schlägt vor, dass weitaus mehr Gene nach Ausfall von TSC1 oder -2 in ihrem Expressionsverhalten verändert werden. Zum Beispiel beobachtet man bei Ausfall der tsc-Gene im Tiermodell auch eine Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-kB, und andererseits eine Erhöhung der STAT3 Expression, beides wichtige „Schaltzentralen“ für viele immunologische, gegen die Tumorentwicklung gerichtete Prozesse.
Arbeitsprogramm:
(1) In vitro-Untersuchung des Inflammationsgeschehens anhand der inflammatorischen Reaktion von Monozyten des peripheren Blutes von TS-Patienten.
(2) In vitro-Untersuchung des Inflammationsgeschehens nach in vitro-Zugabe von Rapamycin anhand der inflammatorischen Reaktion von Monozyten des peripheren Blutes von TS-Patienten, konzentriert auf zentrale und einfach verfügbare Immunzelltypen, den Monozyten.
(3) Detailanalyse der Expression relevanter Gene» weiterlesen» einklappen