Kurzfassung

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) ist eine komplexe, mit der Chromosomenregion 11p15.5 assoziierte genetische Störung, bei der genomisches Imprinting eine entscheidende Rolle spielt. Bisher sind eine Reihe von kausalen molekularen Mechanismen beschrieben worden, die zu einem kleinen Teil auf Genmutationen und in der Mehrzahl auf epigenetische Veränderungen in zwei Imprinting Clustern (IC1 und IC2) beruhen. Zu letzteren gehören auch die Mikrodeletionen im maternalen H19/IGF2...Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) ist eine komplexe, mit der Chromosomenregion 11p15.5 assoziierte genetische Störung, bei der genomisches Imprinting eine entscheidende Rolle spielt. Bisher sind eine Reihe von kausalen molekularen Mechanismen beschrieben worden, die zu einem kleinen Teil auf Genmutationen und in der Mehrzahl auf epigenetische Veränderungen in zwei Imprinting Clustern (IC1 und IC2) beruhen. Zu letzteren gehören auch die Mikrodeletionen im maternalen H19/IGF2 Imprinting-Zentrum (ICR1) familiärer BWS-Fälle, die kürzlich von uns und anderen beschrieben wurden. Obwohl sie mit einem IGF2 Imprintingverlust (LOI) und einer IGF2 Expressionssteigerung einhergeht, konnte von uns gezeigt werden, dass dieser LOI entgegen bisherigen Annahmen nicht ausreichend für das BWS ist. Basierend auf unseren epigenetischen Befunden bei den Mitgliedern der BWS-Familie mit Mikrodeletion in der ICR1 und der bisher bekannten epigenetischen Daten entwickeln wir ein Modell, das schlüssig beschreibt, wie ICR1 über DNA-Protein- und Enhancer-Promotor-Interaktionen die Transkription von IGF2 und H19 reguliert. Mit unserem Antrag wollen wir dieses Modell überprüfen.
Da sich Imprinting als genereller Mechanismus entwickelt haben dürfte, suchten wir parallel anhand des in Angelman-Syndrom-Patienten auf Chromosom 15 gut definierten Regulationsbereichs AS-SRO nach Faktoren, die Imprinting in dieser Region vermitteln, um diese als mögliche Transfaktoren für Imprinting in der BWS-Region zu testen. Initiale Untersuchungen führten zu zwei vielversprechenden Kandidaten. Diese, den AS-SRO bindenden möglichen Transfaktoren sollen weiter hinsichtlich einer Imprinting regulierenden Funktion charakterisiert werden. Ziel ist es, einerseits die spezifischen Mechanismen für die Entstehung von BWS weiter zu definieren und andererseits generelle, für die epigenetische Regulation relevante DNA-Elemente bzw. an sie bindende Proteine zu beschreiben.
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