Kurzfassung

Nebenwirkungen und schwerwiegende toxische Effekte treten bei der Chemotherapie von Malignomen häufig auf. Nun kann die TPMT-, UGT1A1- und DPYD-Genotypisierung helfen Patienten zu identifizieren, die bei der Gabe bestimmter Zytostatika besonders schwere Nebenwirkungen zu erwarten haben.
TPMT 6-Thiopurin-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin) sind Medikamente, die als Immunsuppressiva und Zytostatika, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, bei akuten Leukämien, in der...Nebenwirkungen und schwerwiegende toxische Effekte treten bei der Chemotherapie von Malignomen häufig auf. Nun kann die TPMT-, UGT1A1- und DPYD-Genotypisierung helfen Patienten zu identifizieren, die bei der Gabe bestimmter Zytostatika besonders schwere Nebenwirkungen zu erwarten haben.
TPMT 6-Thiopurin-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin) sind Medikamente, die als Immunsuppressiva und Zytostatika, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, bei akuten Leukämien, in der Rheumatologie und nach Organtransplantationen angewendet werden. Thiopurine werden in der Leber durch das Enzym Thiopurin-S-Methyl-Transferase, metabolisiert. Die interindividuellen Unterschiede in der TPMT-Enzymaktivität sind auf Polymorphismen im TPMT-Gen zurückzuführen. Die molekulargenetische Diagnostik zur Analyse des TPMT-Genotyps in unserem Labor erfasst die häufigen TPMT-Allele *1, *2, *3A, *3B und *3C und ist bereits seit längerem anforderbar. Im letzten Jahr konnten wir das pharmakogenetische Spektrum unserer um zwei weiter Untersuchungen ergänzen.
UGT1A1 Homozygote Träger des Promotor-Polymorphismus [A(TA)7TAA/A(TA)7TAA] im UGT1-Gen (UDP-Glucuronyltransferase-Gen) weisen häufig eine kongenitale, nicht-hämolytische Hyperbilirubinämie (1.1 – 3 mg/dl) auf. Je nach Region sind 5-19% der europäischen Bevölkerung betroffen. Der Genotyp A(TA)7TAA/A(TA)7TAA ist (besonders bei Jungen und jungen Männern, seltener bei Frauen) mit dem Auftreten des Morbus Meulengracht (Gilbert-Syndrom, Icterus intermittens iuvenilis) assoziiert. Hierbei kommet es intermittierend und meist unter Belastung (Fasten, Infekte, Medikamenteneinnahme) zu einem milden Ikterus und Bilirubin-Anstiegen auf bis zu 6 mg/dl. Während die Untersuchung des UGT1A1 Promotor Polymorphismus für die Hyperbillirubinämie nur von differentialdiagnostischem Interesse ist, hat das Vorliegen dieses Polymorphismus durchaus pharmakogenetische Bedeutung: Die Patienten zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Medikamenten (z.B. Irinotecan, Paracetamol). Der wirksame Metabolit des Irinotecan, SN-38, ein Topoisomerase I Inhibitor, wird durch Glucuronidierung mit Hilfe der UGT1A1 inaktiviert. Fast alle Patienten mit Grad IV Neutropenie unter Irinotecan-Therapie besitzen mindestens ein A(TA)7TAA Allel (UGT1A1*28); 50% davon sind homozygot für dieses Allel. Die FDA hat die Möglichkeit der UGT1A1-Genotypisierung bereits 2004 in das Irinotecan-Label aufgenommen, ein Grund für uns, diese Untersuchung auch unseren Einsendern anzubieten.
DPYD Die DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) ist in der Lage 5-FU zu inaktivieren, indem sie es zu 5-FUH2 umsetzt. Für die interindividuell verschiedene Aktivität der DPD sind vor allem Polymorphismen im DPYD Gen verantwortlich. DPD-Defizienz führt zu einer erhöhten Konzentration der wirksamen Metabolite des 5-FU und damit zu einer deutlich erhöhten Rate an schwerwiegenden toxischen Wirkungen ( Mukositis, Neutropenie und Diarrhö: „DPD-Syndrom“) bis hin zu Todesfällen. Der bislang am besten charakterisierte Polymorphismus im DPYD-Gen ist die Variation IVS14+1G>A, die bewirkt, dass das Exon 14 beim Splicing aus der DPD-RNA herausgeschnitten wird („Exon 14 Skipping Mutante“). Die Heterozygoten-Frequenz liegt in Europa zwischen 0.9 und 3%. Heterozygote Träger dieser Variation entwickeln in 50-70% der Fälle gravierende Nebenwirkungen. Sollte eine 5-FU Therapie trotzdem angestrebt werden, ist eine Dosis-Anpassung unter engmaschiger Kontrolle und ggf. das Absetzen der Therapie erforderlich. Homozygote Träger der Variation sind zwar selten, aber durch eine 5-FU-Therapie besonders stark gefährdet (Todesfälle beschrieben!). Sie sollten keine 5-FU Therapie erhalten.
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