Kurzfassung

Die zytotoxische Aktivität Natürlicher Killer (NK)-Zellen wird durch aktivierende und inhibitorische Oberflächenrezeptoren bestimmt, die einer komplexen, gegenseitigen Regulation unterliegen und dadurch die Funktion der NK-Zellen bestimmen. Zur Gruppe der NK-Zell aktivierenden “natural cytotoxicity receptors“ (NCRs) gehört u.a. der Rezeptor NKp30 (NCR3), dessen Liganden BAT3 (HLA-B-assoziiertes Transkript) und B7-H6 kürzlich identifiziert werden konnten. Dabei erscheint besonders B7-H6 als...Die zytotoxische Aktivität Natürlicher Killer (NK)-Zellen wird durch aktivierende und inhibitorische Oberflächenrezeptoren bestimmt, die einer komplexen, gegenseitigen Regulation unterliegen und dadurch die Funktion der NK-Zellen bestimmen. Zur Gruppe der NK-Zell aktivierenden “natural cytotoxicity receptors“ (NCRs) gehört u.a. der Rezeptor NKp30 (NCR3), dessen Liganden BAT3 (HLA-B-assoziiertes Transkript) und B7-H6 kürzlich identifiziert werden konnten. Dabei erscheint besonders B7-H6 als Zielstruktur interessant, da es selektiv auf der Oberfläche von hämotopoetischen und nicht-hämatopoetischen Tumorzellen, nicht aber auf Normalgeweben exprimiert wird. Dabei führt die Bindung von NKp30 an seinen Liganden B7-H6 allerdings nur in Abwesenheit inhibitorischer Signale zur Lyse von Tumorzellen durch NK-Zellen.
Um diese Limitation zu umgehen, wird in dem Projekt exploriert, inwiefern die Expression des NKp30 Rezeptors in T-Zellen zu einer HLA-unabhängigen Erkennung von B7-H6 auf Leukämiezellen und nachfolgend zur Tumorlyse führt. Dazu wird ein Genprodukt, bestehend aus der extrazellulären Domäne von NKp30 und der transmembranären sowie der zyoplasmatischen, signalgebenden Region der CD3ζ Kette, über retroviralen Gentransfer in humanen T-Zellen exprimiert. Die antitumorale Aktivität erfolgreich transduzierter T-Zellen wird im Folgenden sowohl in vitro als auch in vivo in einem humanisierten Mausmodell unter Verwendung von sowohl Tumorzelllinien als auch aus Patientenblut gewonnenen (primären) akuten myeloischen Leukämieblasten getestet. Auf diese Weise kann evaluiert werden, ob nicht nur in T-Zellen exprimierte chimäre Antigenrezeptoren (CARs), sondern auch chimäre NCRs erfolgreich in der Lage sind, Tumorantigene in HLA-unabhängiger Weise zu erkennen und lytische Aktivität der T-Zellen zu induzieren.
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