Kurzfassung

Ziel dieses Projektes ist die Optimierung einer zellulären Therapie bei chemorefraktären Leukämien durch adoptiven Transfer von leukämiereaktiven CD8+ T-Zellen sowie ggf. NK-Zellen, welche Interleukin (IL)-27 exprimieren.
IL-27 gehört zur IL-12-Familie und spielt u.a. bei der Induktion antitumoraler Immunität über Natürliche Killer (NK)-Zellen oder CD8+ T-Zellen eine Rolle. Darüber hinaus wurden antiproliferative Eigenschaften von IL-27 auf verschiedene Tumorlinien und Leukämien in...Ziel dieses Projektes ist die Optimierung einer zellulären Therapie bei chemorefraktären Leukämien durch adoptiven Transfer von leukämiereaktiven CD8+ T-Zellen sowie ggf. NK-Zellen, welche Interleukin (IL)-27 exprimieren.
IL-27 gehört zur IL-12-Familie und spielt u.a. bei der Induktion antitumoraler Immunität über Natürliche Killer (NK)-Zellen oder CD8+ T-Zellen eine Rolle. Darüber hinaus wurden antiproliferative Eigenschaften von IL-27 auf verschiedene Tumorlinien und Leukämien in präklinischen Modellen gezeigt.
In diesem Kontext sollen daher nach einem bereits etablierten Protokoll leukämiereaktive CTL aus naiven Spenderlymphozyten generiert werden, die durch Modulation des Wnt-signaling pathways präferentiell einen stem cell like-memory bzw. central-memory Phänotyp aufweisen und mittels retroviralem Gentransfer IL-27 exprimieren.
Analog werden Natürliche Killer (NK)-Zellen mit einem IL-27 tragenden retroviralen Vektor transduziert und zunächst in vitro evaluiert. Mit Hilfe eines etablierten Xenograft-Modells, in dem primäre akute myeloische Leukämie (AML)-Blasten in NOD/scidIL2Rcgnull (NSG)-Mäusen zum Engraftment gebracht werden, soll nach adoptivem Transfer die therapeutische Effizienz der genetisch modifizierten T- und NK-Zellen im Vergleich zum Transfer nicht modifizierter Lymphozyten untersucht werden.
Darüber hinaus sollen Fragestellungen zu Auswirkungen einer T-Zell-vermittelten IL-27-Expression auf andere Zellen des Immunsystems, sowie immunregulatorische Mechanismen untersucht werden. Diese Analysen werden in C57BL/6-Mäusen unter Einsatz von OT TZR-tg Mäusen als T-Zell- und NK-Zell-Spender sowie in kleinem Umfang in CD34-humanisierten NSG-Mäusen durchgeführt.
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