Kurzfassung

Ein wichtiger Resistenzmechanismus im Rahmen der AML-Therapie ist die sogenannte „cell adhesion-mediated drug-resistance“ (CAM-DR). Nach direktem Kontakt mit umliegenden Stromazellen oder extrazellulären Matrixmolekülen werden leukämische Stammzellen vor zytotoxischen Substanzen geschützt und verursachen somit eine primär refraktäre Erkrankungssituation oder ein späteres Rezidiv. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass es nach direktem AML-Stromazell-Kontakt zu einer gesteigerten Expression...Ein wichtiger Resistenzmechanismus im Rahmen der AML-Therapie ist die sogenannte „cell adhesion-mediated drug-resistance“ (CAM-DR). Nach direktem Kontakt mit umliegenden Stromazellen oder extrazellulären Matrixmolekülen werden leukämische Stammzellen vor zytotoxischen Substanzen geschützt und verursachen somit eine primär refraktäre Erkrankungssituation oder ein späteres Rezidiv. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass es nach direktem AML-Stromazell-Kontakt zu einer gesteigerten Expression des Wachstumsfaktors „connective tissue growth factor“ (CTGF) in AML-Zellen kommt. Eine Hemmung dieser Stroma-induzierten CTGF-Expression mittels Knockdown-Experimenten führte zu einer Aufhebung der Zytostatikaresistenz. CTGF scheint somit eine potentielle Zielstruktur in der AML-Therapie darzustellen. Ein Ziel dieses Projektes ist es daher, CTGF-induzierte Resistenzmechanismen zu charakterisieren und im Mausmodell zu prüfen, ob eine CTGF-Inhibition von therapeutischem Nutzen ist. Des Weiteren wollen wir übergeordnete Regulationsmechanismen der Stroma-induzierten CTGF-Expression untersuchen. Bekannt ist bisher, dass CTGF durch die transkriptionellen Co-Aktivatoren TAZ und YAP reguliert wird. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass es nach AML-Stromazell-Kontakt zu einer gesteigerten Expression von TAZ kommt. TAZ/YAP Proteine sind physiologisch an der Regulation der Organgröße beteiligt, ihre Expression wird direkt über Zell-Zell-Kontakt gesteuert. In Tumoren ist TAZ häufig überexprimiert, induziert Stammzelleigenschaften und hemmt Apoptose. Über die Rolle von TAZ im Rahmen der CAM-DR und generell in der Leukämogenese ist bisher wenig bekannt. Ein weiteres Ziel des Projektes ist es daher, die Bedeutung von TAZ funktionell zu charakterisieren und die prognostische Relevanz in einem primären Patientenkollektiv zu untersuchen. Zusammenfassend soll das Projekt zum Verständnis der Stroma-induzierten Zytostatikaresistenz sowie zur Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen beitragen.
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