Kurzfassung

Das humane SIRT1 (silent information regulator 1)-Gen kodiert für eine NAD+ abhängige Proteindeacetylase. SIRT1 spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Metabolismus oder Stressantwort der Zelle, im Rahmen der DNA-Reparatur und epigenetischen Modifikationen. Durch die Deacetylierung und Inhibition von Apoptoseproteinen, u.a. p53, sowie epigenetischer Dysregulation scheint SIRT1 eine wichtige Rolle bei der Immortalisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen und der Leukämogenese zu...Das humane SIRT1 (silent information regulator 1)-Gen kodiert für eine NAD+ abhängige Proteindeacetylase. SIRT1 spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Metabolismus oder Stressantwort der Zelle, im Rahmen der DNA-Reparatur und epigenetischen Modifikationen. Durch die Deacetylierung und Inhibition von Apoptoseproteinen, u.a. p53, sowie epigenetischer Dysregulation scheint SIRT1 eine wichtige Rolle bei der Immortalisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen und der Leukämogenese zu spielen.
Im Rahmen von Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass SIRT1 in zahlreichen humanen Leukämiezellen stark exprimiert wird, wobei eine besonders starke Expression in den FLT3-ITD-positiven Zelllinien vorhanden ist. Nach pharmakologischer oder lentiviraler Inhibition der SIRT1-Funktion kam es zu einer Zunahme der Acetylierung und damit Aktivierung von p53 sowie einer Hemmung der Zellproliferation und Zellzahl. In Kombination mit Zytostatika oder FLT3-Inhibitoren zeigte sich ein  signifikanter synergistischer Effekt. Über verschiedene Modelle konnten  wir zeigen, dass SIRT1 direkt über mutiertes FLT3 reguliert wird.
SIRT1 scheint somit ein wichtiger Effektor der FLT3-ITD-induzierten malignen Transformation zu sein; die beobachteten synergistischen Effekte lassen aber auch vermuten, dass SIRT1 durch alternative Signalwege reguliert werden kann. Die Hemmung von SIRT1 im Kontext von FLT3-ITD-positiven Leukämien könnte somit zu einer Optimierung einer zielgerichteten Therapie mit FLT3-Inhibitoren beitragen.
Im Rahmen des hier vorgeschlagenen Projektes wollen wir folgenden Fragestellungen nachgehen:

1. Welche FLT3-ITD-abhängigen Signaltransduktionswege sind an der Regulation von SIRT1 beteiligt?


2. Welche Rolle spielt das negative Regulatorprotein DBC1 im Rahmen der SIRT1-Aktivierung?


3. Validierung des beobachteten in vitro Effektes in orthologen Xenotransplantationsmodellen


4. Untersuchung der SIRT1-Expression sowie von Regulatorproteinen (z.B. DBC1) in primären humanen AML-Proben und Korrelation mit dem Therapieansprechen und Gesamtüberleben.