Kurzfassung

Als wesentliche Komponente zahlreicher Immunevasionsmechanismen von Tumoren („tumor immune escape“), welche die antitumorale Immunabwehr supprimieren, wurden sogenannte myeloische Suppressorzellen (MDSC, myeloid derived supressor cells) charakterisiert, die im Tumorstroma und systemisch expandieren und durch Expression und / oder Sekretion des Enzyms Arginase zu einer Depletion der Aminosäure Arginin führen. Diese Argininverarmung führt sehr effektiv zu einer Hemmung von zahlreichen...Als wesentliche Komponente zahlreicher Immunevasionsmechanismen von Tumoren („tumor immune escape“), welche die antitumorale Immunabwehr supprimieren, wurden sogenannte myeloische Suppressorzellen (MDSC, myeloid derived supressor cells) charakterisiert, die im Tumorstroma und systemisch expandieren und durch Expression und / oder Sekretion des Enzyms Arginase zu einer Depletion der Aminosäure Arginin führen. Diese Argininverarmung führt sehr effektiv zu einer Hemmung von zahlreichen Funktionen des Immunsystems, so z.B. von Proliferation und Zytokinsynthese der T-Lymphozyten. In eigenen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass humane T-Lymphozyten bei Argininmangel durch induzierbare Expression des Enzyms Argininosuccinatsynthase (ASS) bei konstitutiver Expression von Argininosuccinatlyase (ASL) aus exogen supplementiertem Citrullin endogen Arginin synthetisieren und Funktionalität rekonstituieren können. Die Applikation der Aminosäure Citrullin stellt somit einen möglichen therapeutischen Weg dar, mit dem antitumorale T-zelluläre Immunfunktion im Kontext von Arginindepletion wieder hergestellt werden kann. Auch Tumoren sind in ihrem Wachstum absolut argininabhängig, so dass die Arginase-induzierte Arginindeprivation im Tumormikromilieu wahrscheinlich prinzipiell als antitumorales Wirkprinzip angesehen werden muss, welches aber vermutlich entweder nicht suffizient genug Arginin depletiert, um antitumoral effektiv zu sein und / oder durch Ko-Inhibition des adaptiven Immunsystems in der Summe Tumorwachstum sogar befördert. Auch Tumorzellen können aus Citrullin via ASS und ASL prinzipiell Arginin endogen synthetisieren, wobei sich die Frequenz ASS-positiver Tumoren je nach Entität stark unterscheidet. Im Rahmen des beantragten Projektes soll sowohl in vitro in einem 3D Tumorsphäroidsystem als auch in vivo in einem murinen Tumormodell die Hypothese überprüft werden, ob durch Arginindepletion + Citrullinsupplementation (i) Tumorwachstum ASS-negativer Tumore supprimiert wird und gleichzeitig (ii) die Funktionalität adoptiv transferierter tumorspezifischer T-Zellen erhalten bleibt. Sofern diese beiden Aspekte zutreffen, sollte dieser kombiniert immunologisch-metabolische Therapieansatz den bisherigen Therapieverfahren überlegen und potenziell interessant für klinische Translation sein.» weiterlesen» einklappen