Kurzfassung

Sirtuine gehören zu einer hoch konservierten Proteinfamilie, welche an der Regulation von Zellteilung und zellulärer Lebensdauer in Hefe und Drosophila beteiligt ist. Gemeinsam haben die Sirtuine eine enzymatische Aktivität als Deacetylasen, die sich auch bei den 7 bekannten humanen Sirtuinhomologen wiederfindet. Bislang ist hiervon lediglich humanes SIRT1 funktionell charakterisiert ist: Durch Deacetylierung des Tumorsuppressorproteins p53 kann SIRT1 stressinduzierte Apoptose und...Sirtuine gehören zu einer hoch konservierten Proteinfamilie, welche an der Regulation von Zellteilung und zellulärer Lebensdauer in Hefe und Drosophila beteiligt ist. Gemeinsam haben die Sirtuine eine enzymatische Aktivität als Deacetylasen, die sich auch bei den 7 bekannten humanen Sirtuinhomologen wiederfindet. Bislang ist hiervon lediglich humanes SIRT1 funktionell charakterisiert ist: Durch Deacetylierung des Tumorsuppressorproteins p53 kann SIRT1 stressinduzierte Apoptose und Zellzyklusarrest negativ regulieren. Kürzlich wurde SIRT2 als NAD+-abhängige Tubulindeacetylase identifiziert, wobei die biologische Relevanz dieser Aktivität weitgehend unklar ist. Vorarbeiten aus unserem Labor zeigen nun erstmalig, dass SIRT2 die durch UV-Bestrahlung induzierte Expression pro-apoptotischer BCL-2-Familienmitglieder sowie BAX-abhängige Apoptose hemmen kann. Interessanterweise ist diese selektive anti-apoptotische Aktivität bei einer humanen SIRT2-Mutante besonders ausgeprägt, welche in der mit uns kooperierenden Arbeitsgruppe Prof. Dr. Wölfel mit Hilfe der Expressionsklonierung in einem Melanommodell als Tumor-assoziiertes Antigen identifiziert wurde. Ziel des vorliegenden Antrages ist die funktionelle Charakterisierung des anti-apoptotischen Mechanismus der melanomspezifischen SIRT2-Mutante sowie von wildtypischem SIRT2. Dabei soll der Einfluss von SIRT2 auf die verschiedenen Stadien der apoptotischen Signaltransduktion beginnend von der Schädigung der DNS bis zur Aktivierung der Caspasen systematisch untersucht werden. Hierbei gewonnene Erkenntnisse werden zum molekularen Verständnis der Entstehung von UV-induzierten Tumoren sowie zur Rolle von SIRT2 bei der Regulation des programmierten Zelltodes beitragen.» weiterlesen» einklappen