Kurzfassung

Ziel des mit Förderung des Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogrammes bearbeiteten Projektes ist das Durchbrechen der Therapieresistenz von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen durch die therapeutische Modulation der Signalübertragung des programmierten Zelltodes (Apoptose). Voraussetzungen hierfür sind ein möglichst umfassendes Verständnis der molekularen Abläufe der apoptotischen Signalübertragung und eine exakte funktionelle Charakterisierung möglicher Defekte dieser Signalwege bei...Ziel des mit Förderung des Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogrammes bearbeiteten Projektes ist das Durchbrechen der Therapieresistenz von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen durch die therapeutische Modulation der Signalübertragung des programmierten Zelltodes (Apoptose). Voraussetzungen hierfür sind ein möglichst umfassendes Verständnis der molekularen Abläufe der apoptotischen Signalübertragung und eine exakte funktionelle Charakterisierung möglicher Defekte dieser Signalwege bei Lungenkarzinomen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen sollen dann im zweiten Schritt Zielmoleküle für eine therapeutische Intervention exemplarisch mit Hilfe des retroviralen Gentransfers identifiziert und validiert werden. Im Rahmen der ersten Förderperiode konnten unter Verwendung eines murinen Fibroblastenmodells weitere Schritte der durch DNA-Schädigung, Stress und den Tumorsuppressor p53 vermittelten apoptotischen Signalübertragung herausgearbeitet werden. Ferner wurden erste Versuche der Anwendung dieser Erkenntnisse im Hinblick auf molekulare Therapien des Lungenkarzinoms durchgeführt. Anhand mehrerer therapie-resistenter Lungenkarzinomlinien charakterisierten wir funktionelle Defekte auf verschiedenen Ebenen der durch Zytostatika oder Bestrahlung ausgelösten apoptotischen Signaltransduktion. Hierfür etablierten wir molekularbiologische und biochemische Methoden, die eine exakte funktionelle Einordnung der jeweiligen Resistenzmechanismen erlauben. Des weiteren konnte ein retrovirales, Tetrazyklin-regulierbares Expressionssystem hergestellt werden, mit dessen Hilfe wir bereits die Effektivität einiger pro-apoptotischer Gene für das Durchbrechen der Resistenz verschiedener Lungenkarzinomlinien in vitro überprüften.
Im aktuellen Fortsetzungsantrag wollen wir nun aufbauend auf den Vorarbeiten und Ergebnissen der ersten Förderperiode unserer Max-Eder-Nachwuchsgruppe drei Projektziele weiter bearbeiten:
1. Die weitere funktionelle und biochemische Charakterisierung der Mechanismen der Apoptoseresistenz von Lungenkarzinomen
2. Das Durchbrechen der Therapieresistenz von Lungenkarzinomen durch retroviralen Gentransfer und Tetrazyklin-regulierbare Expression pro-apoptotischer Gene
3. Die biochemische Identifikation neuer Resistenzfaktoren in Lungenkarzinomen

Die Ergebnisse des gesamten Projektes sollen einem besseren molekularen Verständnis der Resistenzmechanismen nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome dienen sowie attraktive Ziele für molekulare therapeutische Interventionen zur Verbesserung der infausten Prognose von Patienten mit fortgeschrittenen Stadien dieser häufigsten zum Tode führenden Tumorerkrankung identifizieren. Ferner sollen diese Arbeiten zur Erweiterung des grundlegenden Verständnisses der Regulationsmechanismen der apoptotischen Signalübertragung im Kontext transformierter Zellen beitragen.
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