Kurzfassung

Rekombinant exprimiertes Hepatitis core Antigen (HBcAg) assembliert spontan zu nicht-infektiösen, icosahedralen Nukleokapsiden, die auch als Virus-artige Partikel (virus like particles, VLPs) bezeichnet werden. HBcAg-VLPs sind hoch immunogen und induzieren äußerst potente B-Zell, T-Zell und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Immunantworten. Dabei können sie aufgrund ihrer spezifischen partikulären Struktur einerseits als T-Zell abhängiges, aber auch als T-Zell unabhängiges Immunogen...Rekombinant exprimiertes Hepatitis core Antigen (HBcAg) assembliert spontan zu nicht-infektiösen, icosahedralen Nukleokapsiden, die auch als Virus-artige Partikel (virus like particles, VLPs) bezeichnet werden. HBcAg-VLPs sind hoch immunogen und induzieren äußerst potente B-Zell, T-Zell und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Immunantworten. Dabei können sie aufgrund ihrer spezifischen partikulären Struktur einerseits als T-Zell abhängiges, aber auch als T-Zell unabhängiges Immunogen fungieren, das in der Lage ist, B-Zellen direkt, ohne T-Zell-Hilfe, zu aktivieren. Ferner eignen sich HBcAg-VLPs als Trägermolekül für fremde Epitope, wodurch nicht-immunogene Epitope in hoch-immunogene Epitope transformiert werden können. Solche chimären HBcAg-VLPs können die Immunantwort gegen inserierte Epitope von körpereigenen Antigenen derart verstärken, dass eine bestehende Toleranz durchbrochen wird. Ziel des Projektes ist die Herstellung, Aufreinigung und Analyse von chimären HBcAg-VLPs, in die extrazelluläre Epitope von transmembranen, tumorassoziierten Antigenen inseriert werden, und die nachfolgende Charakterisierung der durch sie induzierten Immunantworten in Tiermodellen. Es konnte gezeigt werden, dass eine bestehende humorale Immuntoleranz gegen ein endogen exprimiertes, tumorassoziiertes Oberflächenantigen unter Verwendung chimärer HBcAg-VLPs in drei verschiedenen Spezies durchbrochen werden kann. Ferner besitzen die generierten polyklonalen Antikörper eine funktionale Reaktivität gegen die Zielstruktur exprimierende Zellen, wie mittels in vitro Untersuchungen gezeigt werden konnte. Die immunstimulatorische Wirkung chimärer HBcAg-VLPs soll nachfolgend in geeigneten murinen Tumormodellen validiert werden, wobei zunächst die induzierten humoralen Immunantworten und die von ihnen vermittelten protektiven oder therapeutischen antitumoralen Effekte im Vordergrund stehen. » weiterlesen» einklappen