Kurzfassung

Kardiovaskuläre Krankheiten sind weiterhin für den größten Teil der Morbidität und Mortalität in westlichen Industrienationen verantwortlich. Hinsichtlich ihrer Pathogenese stellen reaktive Sauerstoff spezies (reactive oxygen species = ROS) einen ursprünglichen Faktor dar. Der sogenannte oxidative Stress ist ein gemeinsames Merkmal vieler kardiovaskulärer Risikofaktoren, die letztlich zu Gefäßerkrankungen wie z.B. der Atherosklerose führen. Arbeiten der letzten 10 Jahre haben gezeigt, dass...Kardiovaskuläre Krankheiten sind weiterhin für den größten Teil der Morbidität und Mortalität in westlichen Industrienationen verantwortlich. Hinsichtlich ihrer Pathogenese stellen reaktive Sauerstoff spezies (reactive oxygen species = ROS) einen ursprünglichen Faktor dar. Der sogenannte oxidative Stress ist ein gemeinsames Merkmal vieler kardiovaskulärer Risikofaktoren, die letztlich zu Gefäßerkrankungen wie z.B. der Atherosklerose führen. Arbeiten der letzten 10 Jahre haben gezeigt, dass die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK) im Gefäßsystem von Säugetieren vorhanden ist und dort für die Gefäßfunktion wichtige Aufgaben besitzt. Grundsätzlich ist die AMPK ein Eiweiß, das in allen Säugetierzellen vorkommt. Ursprünglich wurde die Funktion dieses Enzymkomplexes als zellulärer Energiesensor oder Energiemanager beschrieben, indem die AMPK die Anpassung an verminderte Energiereserven ermöglicht und damit das Überleben der Zelle in dieser Situation sichert.1-3 Dieses eigentlich für den Zellmetabolismus essentielle Enzym rückte in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der kardiovaskulären Forschung, da viele neue Erkenntnisse dafür sprechen, dass die AMP-abhängige Proteinkinase eine schützende Rolle im Gefäßsystem ausübt. So wird über eine AMPK Aktivierung im Gefäß z.B. die Produktion des gefäßerweiternden Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert,4 die Gefäßneubildung (Angiogenese) vermittelt5 sowie auch die Angiotensin II induzierte, glattmuskuläre Proliferation inhibiert.6 Eigene Arbeiten haben gezeigt, dass eine Aktivierung der AMPK die Endotheldysfunktion in der Angiotensin II induzierten Hypertonie verhindert7 und dass die vaskulär vorherrschende Isoform der AMPK (α1AMPK) die Endothelfunktion während chronischer Angiotensin II Behandlung erhält.8
Chronisches Ausdauertraining zeigt ebenfalls protektive Effekte auf das Gefäßsystem, wobei die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen bisher nicht vollständig geklärt sind. Bekannt ist, dass es zu einer Hochregulation9, 10 und Phosphorylierung11 der endothelialen NO-Synthase (eNOS) kommt. Daneben werden hierdurch antioxidative Effekte induziert12 und auch die Zellalterung kann verzögert werden.13, 14 Für die AMPK ist bekannt, dass sie die positiven Effekte des Ausdauertrainings auf die Glucosehomöostase vermittelt. Unsere Arbeitsgruppe konnte sogar in Vorversuchen zeigen, dass die vaskuläre Isoform der AMPK (α1AMPK) die protektiven Effekte des Ausdauertrainings auf das Gefäßsystem vermittelt. Für diese Versuche wurden globale, konstitutive α1AMPK Knockout-Tiere verwendet, was eine absolute α1AMPK Defizienz in allen Geweben des Körpers bedingt. Es bleibt daher unklar, ob dabei die endotheliale AMPK eine zentrale Rolle spielt indem sie z.B. direkt die endotheliale NO-Synthase aktiviert, oder hier auch indirekte Effekte wie z.B. eine Verminderung des oxidativen Stresses oder eine verzögerte Zellalterung eine Rolle spielen. Da die Gefäßfunktion allerdings maßgeblich vom Endothel und der dort befindlichen endothelialen NO-Synthase bestimmt wird, liegt die Vermutung nahe, dass die vaskulär-protektiven Effekte des Ausdauertrainings möglicherweise allein durch die im Endothel exprimierte AMP-abhängige Proteinkinase vermittelt werden. Als ein zentrales Element des vorliegenden Antrags soll daher ein endothelspezifisches α1AMPK Maus knockout Modell generiert werden.
Mit Hilfe dieses Modells sollen insbesondere die Hypothese getestet werden, inwieweit...
1) die protektiven Effekte von Ausdauertraining bezüglich vaskulärer NO-Produktion bzw. Superoxidproduktion von der endothelialen α1AMPK abhängig sind und welche Mechanismen hierfür ursächlich sind.
2) die durch Ausdauertraining verminderte/n vaskuläre Inflammation / Alterungsprozesse über die endotheliale a1AMPK vermittelt werden.
3) die vermehrte Angiogenese im Rahmen von Ausdauertraining durch die endotheliale α1AMPK bedingt ist.

Das Ausdauertraining soll dabei über freiwilliges Laufradtraining mit Dokumentation der täglichen Laufstrecke per Tachometer erzielt werden.
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