Kurzfassung

HMGCoA-Reduktase-nhibitoren (Statine) spielen eine herausragende Rolle in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie wirken nicht nur durch Hemmung der endogenen Cholesterin-Produktion und damit Senkung des LDL-holesterins anti-atherosklerotisch, sondern haben - bedingt durch die Hemmung der Mevalonat-pathways - eine Reihe positiver Nebeneffekte.
Bei erniedrigter Mevalonatbiosynthese (Mevalonat = Produkt der HMG-CoA-Reduktase) fallen auch weniger Farnesyl- und Geranylgeranylpyrophosphat...HMGCoA-Reduktase-nhibitoren (Statine) spielen eine herausragende Rolle in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie wirken nicht nur durch Hemmung der endogenen Cholesterin-Produktion und damit Senkung des LDL-holesterins anti-atherosklerotisch, sondern haben - bedingt durch die Hemmung der Mevalonat-pathways - eine Reihe positiver Nebeneffekte.
Bei erniedrigter Mevalonatbiosynthese (Mevalonat = Produkt der HMG-CoA-Reduktase) fallen auch weniger Farnesyl- und Geranylgeranylpyrophosphat an, zwei Isoprenoide, die eine wichtige Funktion als Lipidanker im zellulären Signalling haben. So führt in Zellkulturversuchen eine Statinbehandlung via Hemmung der Isoprenylierung zur einer Herunterregulation bzw. Aktivitätsminderung von Angiotensin-II-Rezeptor-Typ 1, Untereinheiten der NADPH-Oxidase, kleinen G-Proteinen wie Rho und Rac und damit einhergehend zu Reduktion von oxidativem Stress, wobei diese Effekte in vitro durch Zugabe von Mevalonat oder Geranygeranyl- bzw. Farnesylpyrophosphat wieder aufgehoben werden können.


Auch in Tierversuchen konnte Oxidativer Stress durch Statintherapie reduziert und endotheliale Dysfunktion verbessert werden.
Durch Statintherapie kann jedoch nicht nur oxidativer Stress verhindert, sondern auch NO-Produktion gesteigert werden, und zwar durch gesteigerte eNOS-Expression via Erhöhung der eNOS-mRNA-Stabilität und -Aktivität.


Es liegen heute starke tierexperimentelle Nachweise vor, dass Tachyphylaxie in der Therapie mit organischen Nitraten, vor allem Nitroglycerin, mit oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion einhergeht ("Nitrattoleranz"). Mögliche Quellen der Reaktiven Sauerstoffspezies bei Nitrattoleranz sind die NADPH Oxidase, entkoppelte eNOS und die Mitochondrien: dort ist die ALDH-II lokalisiert, die entscheidend an der Bioaktivierung von NTG beteiligt ist und deren Aktivität im Setting der Nitrattoleranz reduziert wird.
Fontaine et al berichten, dass eine in vivo Therapie von Statinen über 5 Wochen das Auftreten einer Nitrattoleranz bei Ratten verhindert: Dies wird durch Organbad- und Chemilumineszenzcounter-Experimente gezeigt. Experimentelle Hinweise auf den zu Grunde liegenden Mechanismus werden jedoch nicht geliefert.
Hypothese
Eine Atorvastatintherapie reduziert oxidativen Stress in Nitrattoleranz durch Steigerung der eNOS Expression bzw -aktivität, durch Reduktion der NADPH-Oxidase-Aktivität und/oder durch Hemmung der ALDH-II Inaktivierung.


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