Kurzfassung

Die genetische Prädisposition eines Menschen hat maßgeblichen Anteil an seinen phänotypischen Merkmalsausprägungen. Dies gilt auch für physiologische Prozesse, so auch für den Stoffwechsel von Xenobiotika, zu denen auch Medikamente gehören. Medikamente werden z.T. erst im Körper eines Patienten aktiviert bzw. nach Entfaltung der gewünschten Wirkung, abgebaut. Diese Prozesse werden von verschiedenen körpereigenen Enzymen katalysiert, das prominentesten Beispiele ist das Cytochrom P450 2D6...Die genetische Prädisposition eines Menschen hat maßgeblichen Anteil an seinen phänotypischen Merkmalsausprägungen. Dies gilt auch für physiologische Prozesse, so auch für den Stoffwechsel von Xenobiotika, zu denen auch Medikamente gehören. Medikamente werden z.T. erst im Körper eines Patienten aktiviert bzw. nach Entfaltung der gewünschten Wirkung, abgebaut. Diese Prozesse werden von verschiedenen körpereigenen Enzymen katalysiert, das prominentesten Beispiele ist das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6), Je nach genetischem Typ werden vier Metabolisierer unterschieden: Die ultrarapiden Metabolisierer (EM), bei denen ein Medikament viel schneller umgesetzt wird als beim Normaltyp, die intermediären Metabolisierern (IM) und extensiver Metabolisierer (EM), bei denen weitestgehend ein Medikament „normal“ verstoffwechselt wird, sowie bei den langsamen Metabolisierern (PM), bei denen die enzymatische Kapazität deutlich herabgesetzt ist. Während das Toxizitätsprofil der PM deutlich ansteigt und inakzeptable Ausmaße annehmen kann, erreicht das Medikament bei den UMs gar nicht erst das erwünschte therapeutische Fenster - die Behandlung bleibt unwirksam. Es ist somit offensichtlich dass der Genotyp der Stoffwechsel-Enzyme deutliche Auswirkungen auf die Behandlung haben kann1-5. Deswegen ist es von ernormer Bedeutung die Diagnose-Methoden, die die einzelnen Genotypen des CYP2D6-Gens identifizieren können, zu verbessern. In der Vergangenheit war die Methodenwahl der Genotypisierung die PCR-RFLP-Methode. Jedoch ist sie vergleichsweise teuer und aufwendig. Ein neuerer Ansatz ist die real-time PCR (RT-PCR) Technologie. Dabei ist es möglich innerhalb von nur einer Std. eine Genotypisierung durchzuführen mit vergleichsweise geringen Kosten. Ziel dieses Projektes ist es, ein neues Hoch-Durchsatz-Verfahren basierend auf der neuen RT-PCR Technologie zu entwickeln. Dabei soll besonderen Wert darauf gelegt werden, die einzelnen Detektionsschritte möglich im Multiplex-Ansatz durchführen zu können, damit Zeit und Kosten gespart werden können. 1.Eichelbaum et al., 1979, Eichelbaum M, Spannbricker N, Steincke B, Dengler HJ: Defective N-oxidation of sparteine in man: A new pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol. 1979, 16, S.183-187, 2.Griese et al., 1998, Griese EB, Zanger UM, Brudermanns U, Gaedigk A, Mikus G, Mörike K, Stüven T, Eichelbaum M: Assessment of predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics. 1998, 8, S.15-26, 3.Kirchheiner et al., 2001, CYP2D6 and CYP2C19 genotyped-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation specific dosages, Acta Psychiatrica Scandinavia, 104,173-92. 4.Sachse, C., J. Brockmoller, et al., 1997, "Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences." Am J Hum Genet 60(2): 284-95. 5.Zanger, U. M., S. Raimundo, et al., 2004, "Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry." Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 369(1): 23-37. » weiterlesen» einklappen