Kurzfassung

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) baut den Antimetabolit 5-Fluorouracil maßgeblich ab (Ridge et al. 1998). 5- FU findet u.a Anwendung bei der Behandlung einer Vielzahl maligner Tumoren, darunter auch das Mammakarzinom oder Kolorektale Karzinom. Die Mutationen *2A, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9A, *9B, *10, *12, *13, A551T, M166V stehen nach der 5-FU Einnahme in hoher Korrellation mit dem Auftreten von schwerwiegenden bis tödlichen Nebenwirkungen bei den erwähnten Krankheitsbildern....Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) baut den Antimetabolit 5-Fluorouracil maßgeblich ab (Ridge et al. 1998). 5- FU findet u.a Anwendung bei der Behandlung einer Vielzahl maligner Tumoren, darunter auch das Mammakarzinom oder Kolorektale Karzinom. Die Mutationen *2A, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9A, *9B, *10, *12, *13, A551T, M166V stehen nach der 5-FU Einnahme in hoher Korrellation mit dem Auftreten von schwerwiegenden bis tödlichen Nebenwirkungen bei den erwähnten Krankheitsbildern. 10-15 % der behandelten Patienten erleiden Grad 3-4 Nebenwirkungen, wovon die Hälfte auf die Ursache einer DPD Insuffizienz zurückgeführt werden kann (Van Kuilenburg et al. 2006, Gramont et al. 2007, Douillard et al. 2005, Wagstaff et al. 2003). Der Grund dafür ist eine erniedrigte Aktivität des Enzyms DPD, verursacht durch Mutationen wie Insertionen, Deletionen oder einzelne Basenaustausche im DPYD Gen. Normalerweise werden mehr als 80% des verabreichten 5-FU in kurzer Zeit metabolisiert, bei Patienten mit erniedrigter DPD Aktivität steigt jedoch der 5-FU Plasmaspiegel bis hin zu toxischen Ausmaßen. Als Konsequenz ist entweder eine Dosisanpassung erforderlich oder ein Präparatwechsel. Um diesen Umständen vorzubeugen, wird ein prätherapeutisches genetisches Screening der Patienten mittels DHPLC, Sequenzieren oder RFLP empfohlen. Die FDA warnt sogar in dem Beipackzettel von Xeloda® (Capecitabine), dass bei Patienten mit einer bekannten DPD Defizienz das Medikament absolut kontraindiziert ist (http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/mar03.htm). Deshalb wird ein Verfahren entwickelt, mit dem ohne zusätzliche Belastung der Patienten- rasch und preiswert das Toxizitätsprofil einer 5-FU Behandlung vorhergesagt werden kann. Letztlich wird dem behandelnden Onkologen eine Information in die Hand gegeben, die in die Therapieentscheidung für seine Patienten einfließen kann. Weltweit existiert derzeit keine adäquate, schnelle und kostengünstige Methode zum Erkennen aller relevanten Genveränderungen im DPYD Gen. Deswegen ist es zunächst Ziel dieser Arbeit, ein Real-time PCR Verfahren für die wichtigsten DPYD Mutationen zu entwickeln. Hierbei wird versucht, jeweils immer drei Varianten in einem Multiplexansatz zu etablieren. Douillard, J.Y., J. Bennouna. Adjuvant chemotherapy for colon cancer: a confusing area! Ann Oncol. 2005 Dec;16(12):1853-4. Gramont, A., C. Tournigand., et.al. Adjuvant therapy for stage II and III colorectal cancer. Semin Oncol. 2007 Apr;34(2 Suppl1):S37-40. Ridge, Sludden, Brown, Robertson, Wei, Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in Caucasian subjects, Br. J. Clinical Pharmacology, 1998. Van Kuilenburg, A.B. Screening for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: to do or not to do, that’s the question. Cancer Invest. 2006 Mar;24(2):215-7. Wagstaff, A.J.,K. Goa, T. Ibbotson. Capecitabine. A Review of its Pharmacology and Therapeutic Efficacy in the Management of Advanced Breast Cancer. Drugs, 2003.63(2):217-36. » weiterlesen» einklappen