Kurzfassung

Tumor-assoziierte Fibroblasten (CAF) fördern Tumorwachstum und Metastasierung durch Ausbildung einer schützenden Bindegewebskapsel, Induktion eines immunsuppressiven Tumormikromilieus (TME) und Unterstützung der Tumorvaskularisierung. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das hepatisch metastasierte Melanom gehören zu den häufigsten und tödlichen Lebertumoren, bei denen die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren (Immuntherapien) die therapeutische Situation deutlich verbessert hat. Dennoch...Tumor-assoziierte Fibroblasten (CAF) fördern Tumorwachstum und Metastasierung durch Ausbildung einer schützenden Bindegewebskapsel, Induktion eines immunsuppressiven Tumormikromilieus (TME) und Unterstützung der Tumorvaskularisierung. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das hepatisch metastasierte Melanom gehören zu den häufigsten und tödlichen Lebertumoren, bei denen die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren (Immuntherapien) die therapeutische Situation deutlich verbessert hat. Dennoch verbleibt die Prognose der betroffenen Patienten weiterhin eingeschränkt. Die Effizienz der Therapien muss daher dringend - durch komplementäre Ansätze – weiter verbessert werden. Beiden Entitäten ist die Ausbildung einer Bindegewebskapsel gemein, die die Tumore schützend umhüllt. CAF stellen im desmoplastischen Tumorstroma ein ausgesprochen vielversprechendes therapeutisches Target dar: Sie konterkarieren die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren durch die Förderung eines tolerogenen TME und Teilprojekt B17N – Diken/Kaps/Lammers 282 verhindern durch die Synthese extrazellulärer Matrix (ECM), dass aktivierte Immunzellen den Tumor erreichen können. Um CAF pharmakologisch zu adressieren, müssen hohe Dosen an Wirkstoffen systemisch verabreicht werden, was das Risiko von Nebenwirkungen birgt. Nanopartikel stellen eine gute Lösung dar, um Wirkstoffe geschützt, effizient und zellspezifisch in CAF zu transportieren und dadurch die Effizienz von CheckpointInhibitoren bei Lebertumoren zu verbessern. Um dies zu erreichen werden wir Nanopartikel mit CAF spezifischen Liganden (z.B. anti-PDGFRβ) oberflächen-modifizieren und mit CAF modulierenden Wirkstoffen (z.B. anti-TGFβ1 siRNA, AT1R-Antagonisten) beladen. Aus eigenen Vorarbeiten stehen validierte Nanopartikelsysteme zur Verfügung, die für den in vivo Transport von (si)RNA und niedermolekularen Wirkstoffen geeignet sind. Die hergestellten CAF-spezifischen mit Wirkstoff beladenen Nanowirkstoffe werden in vitro (u.a. in Tumororganoiden) hinsichtlich ihrer Zellaufnahme und Wirkung gescreent, um geeignete Kandidaten für in vivo Studien zu identifizieren. Für in vivo Versuche werden syngene Lebertumorinjektionsmodelle für HCC und Melanom als auch ein klinknahes autochthones HCC Modell etabliert, das wichtige Aspekte der menschlichen Erkrankung rekapituliert. Körperverteilung, Tumoranreicherung und therapeutische Aktivität der hergestellten Nanowirkstoffe werden durch multimodale Bildgebung von der Ganzkörperebene bis auf die zelluläre Ebene nachvollzogen und die Wirkung auf das Tumorwachstum evaluiert. Das Projekt soll durch die Entwicklung neuer CAF adressierender Therapien die therapeutische Effizienz von Checkpoint-Inhibitoren bei primären und sekundären Lebertumoren verbessern.
 
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