Kurzfassung

Durch die weltweite Zunahme der Risikofaktoren körperliches Übergewicht, Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen wird ein deutlicher Anstieg von sogenannten „non-communicable diseases“, die den Symptomkomplex des „metabolischen Syndroms“ kennzeichnen, erwartet. An der Leber manifestieren sich diese Risikofaktoren als nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) mit einem Erkrankungsspektrum, das von der „einfachen“ Leberverfettung (steatosis hepatis) bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis...Durch die weltweite Zunahme der Risikofaktoren körperliches Übergewicht, Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen wird ein deutlicher Anstieg von sogenannten „non-communicable diseases“, die den Symptomkomplex des „metabolischen Syndroms“ kennzeichnen, erwartet. An der Leber manifestieren sich diese Risikofaktoren als nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) mit einem Erkrankungsspektrum, das von der „einfachen“ Leberverfettung (steatosis hepatis) bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) reicht und auch zur Leberzirrhose mit hepatozellulären Karzinom (HCC) führen kann. Patienten mit NASH weisen eine erhöhte Mortalität auf, die von kardiovaskulären Ereignissen geprägt ist. Die Pathophysiologie der NASH ist nur unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass es zu einer systemischen Entzündungsreaktion unter Beteiligung des Darms, des Mikrobioms, des Fettgewebes und des Immunsystems kommt und sich dadurch an der Leber eine Schädigung entwickelt. Obwohl einzelne Faktoren der zellulären Schädigung in der Leber identifiziert wurden, sind die Organ-übergreifenden Mechanismen unbekannt. Um geeignete Therapieansätze zu entwickeln, sind pathophysiologisch relevante Tiermodelle von hoher Relevanz, um durch mechanistische Untersuchung den Zusammenhang von zellulärer Schädigung in den beteiligten Organsystemen zu identifizieren und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Durch neue transgene Tiermodelle, mit Leber-spezifischer Deletion des NFkB Koaktivators Bcl-3, sind jetzt in Kombination mit Fütterungsmodellen mechanistische Analysen zur Bedeutung von Entzündungs-Signalwegen bei der NASH möglich geworden. Das Ziel des Forschungsantrages ist es die Beteiligung des NFkB Koaktivators Bcl-3 bei der Entstehung und Progression der nicht-alkoholischen Fettleberentzündung (NASH) zu untersuchen. Konkret sollen folgende Fragen beantwortet werden:
 
(1) Trägt Bcl-3 zur Entstehung der Fettleber und NASH bei?
(2)  Welche immunkompetenten Zellen spielen bei der Entstehung der NASH in Abhängigkeit von Bcl-3 eine Rolle in der Pathophysiologie?
(3)  Sind extrahepatische Mediatoren an der Leberschädigung bei der NASH in Abhängigkeit von Bcl-3 beteiligt» weiterlesen» einklappen