Kurzfassung

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann, wobei die Nierenbeteiligung (Lupusnephritis) entscheidend für die Morbidität und Mortalität der Patienten ist. Die Infiltration der Niere durch T-Zellen und Makrophagen (Mø) (mononukleäre Zellen) ist neben der Ablagerung von Immunglobulinen wichtiges histomorphologisches Kennzeichen der Lupusnephritis sowie von besonderer prognostischer Bedeutung. Im...Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann, wobei die Nierenbeteiligung (Lupusnephritis) entscheidend für die Morbidität und Mortalität der Patienten ist. Die Infiltration der Niere durch T-Zellen und Makrophagen (Mø) (mononukleäre Zellen) ist neben der Ablagerung von Immunglobulinen wichtiges histomorphologisches Kennzeichen der Lupusnephritis sowie von besonderer prognostischer Bedeutung. Im Tiermodell (MRL-Faslpr Mausmodell, welches in Analogie zum humanen SLE eine Lupusnephritis, Vaskulitis, Arthritis, zirkulierende Auto-AK etc. aufweist) konnte gezeigt werden, dass es initial zur Akkumulation und Proliferation von Mø in der Niere, im Anschluss zur Infiltration von T-Zellen kommt (Tesch et al. 1999, JCI). Mø benötigen den „Colony Stimulating Factor 1“ (CSF-1) zum Überleben, zur Proliferation und Differenzierung. Untersuchungen im MRL-Faslpr Mausmodell ergaben, dass die CSF-1 Expression im Serum und der Niere mit der Krankheitsaktivität korreliert, eine Überexpression von CSF-1 systemisch zu einer Krankheitsaktivitätszunahme mit einem beschleinigten Eintreten des Nierenfuntionsverlustes einhergeht und daß CSF-1-defiziente Mäuse keine Lupusnephritis entwickeln (Lenda et. al. 2004 JI, Menke et al. 2009 JASN). CSF-1 aktiviert Mø durch Bindung an den CSF-1 Rezeptor, dies führt zur Zytokin/Chemokin Produktion von Mø und Nierenparenchymzellen (Kelley et al. 1994). Das Resultat ist die Schädigung von Nierenparenchymzellen sowie die Rekrutierung von weiteren Mø und T-Zellen die, die Entzündungsreaktion auf direktem Wege (Zytokinprodukion von IFN-y, IL-12, IL-18, TNF-a und CSF-1), und indirektem Wege (Auto-Antikörperproduktion z.B. Vorliegen an apoptotischen Zellkernbestandteilen die antigenisch wirken unterhalten.Bis vor kurzem galt der CSF-1R als der alleinige Rezeptor für CSF-1, aktuelle Studien konnten allerdings einen zweiten CSF-1R Liganden detektieren, IL-34 (Lin et al. 2008, Science). Zu diesem Zytokin gibt es bisher keine Daten im Rahmen der SLE Pathogenese, allerdings zeigen erste "in vitro" Ergebnisse, dass wahrscheinlich sich unterscheidende Bioaktivitäten und Signal-Aktivierungs-Wege für CSF-1 und IL-34 vorliegen (Lin et al, 2008, Science, Chihara et al. 2010 Cell death & Differentiation).
Bezüglich der Rolle von CSF-1 und IL-34 liegen beim humanen SLE kaum Daten vor. Ausgangspunkt für die geplanten Arbeiten ist die oben dargestellte Beobachtung dass CSF-1 eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Lupusnephriitis im MRL-Faslpr Mausmodell spielt. Der Transfer dieser Ergebnisse auf den humanen SLE könnte daher bedeutende neue Gesichtspunkte zur Einschätzung und Therapie der Lupusnephritis ergeben. In dem vorliegenden Projekt soll daher die Rolle von CSF-1 im Rahmen der Lupusnephritis und systemischen Erkrankung als auch die Bedeutung des aktuell neu entdeckten zweiten Liganden IL-34 von verschiedenen Gesichtspunkten aus im humanen SLE analysiert werden.

» weiterlesen» einklappen