Kurzfassung

Trotz eingehender Untersuchungen ist die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weiterhin unklar. Das Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung des Wirkmechanismus des zur Remissionsinduktion bei Colitis ulcerosa (C.U.) erfolgreich eingesetzten Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA), welches bei Morbus Crohn hingegen keinen therapeutischen Effekt aufweist.
Ziel der Untersuchung: Im Rahmen dieser Arbeit konnte mittels bereits durchgeführter durchflusszytometrischer...
Trotz eingehender Untersuchungen ist die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weiterhin unklar. Das Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung des Wirkmechanismus des zur Remissionsinduktion bei Colitis ulcerosa (C.U.) erfolgreich eingesetzten Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA), welches bei Morbus Crohn hingegen keinen therapeutischen Effekt aufweist.
Ziel der Untersuchung: Im Rahmen dieser Arbeit konnte mittels bereits durchgeführter durchflusszytometrischer Bestimmungen der Apoptoserate von kultivierten Lamina propria mononukleären Zellen (LPMC) eine Apoptose induzierende Wirkung von CsA auf LPMC von Colitis Patienten nachgewiesen werden. Dieser Effekt war bei LPMC von Kontroll- bzw. Morbus Crohn Patienten nicht zu beobachten. Eine nähere Untersuchung der beteiligten Signaltransduktionswege der erhöhten Apoptoseresistenz intestinaler T-Zellen bei CED zeigte mittels durchflusszytometrischer und immunhistochemischer Färbungen eine vermehrte Expressionsrate der T-Zell-assoziierten Tec Kinase Itk bei C.U. Die bereits erhobenen Ergebnisse weisen erstmalig auf eine Apoptose induzierende Wirkung von CsA auf intestinale T-Lymphozyten bei C.U. durch Modulation von Itk hin. Diese Erkenntnis korreliert mit dem in der Klinik zu beobachtenden rasch einsetztenden, therapeutischen Effekt von CsA. In Übereinstimmung mit den im humanen System gewonnen Daten konnte in ersten Experimenten eine Protektion von Itk-defizienten Mäusen im Modell der Oxazolon-induzierten Colitis festgestellt werden. Ein Ziel weiterführender Experimente ist die Charakterisierung möglicher apoptotischer Mechanismen mittels TUNEL-Assay, mukosale immunhistochemische und durchflußzytometrische Färbungen von Itk-defizienten Mäusen.
Ziel weiterführender Experimente sollen Untersuchungen von bereits vorliegenden Cyclophilin A-defizienten Mäusen im Modell der experimentellen Colitis sein, da die Aktivierung von Itk durch die Peptidyl-prolyl Isomerase Cyclophilin A (CypA) inhibiert wird. Basierend auf den so gewonnenen Erkenntnissen können analoge Analysen an humanen LPMCs und histologischen Präparaten aus Resektaten sowie Biopsien von Patienten mit CED durchgeführt werden.
Das skizzierte Projekt soll eine genauere Charakterisierung der beteiligten Signaltransduktionswege im molekularen Wirkmechanismus von Cyclosporin A aufdecken und damit eine genauere Analyse der zentralen pathogenetischen Bedeutung von Itk bei C.U ermöglichen, welche zu der Entwicklung innovativer und spezifischerer immunmodulatorischer Behandlungskonzepte in der Therapie der CED führen könnte.
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