Kurzfassung

Der Wnt-Signalweg ist einer der wesentlichen Signalwege beteiligt an der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms. Für Dkk1/2/4 wurde eine Wnt-Signalweg regulierende Wirkung mehrfach gezeigt. Darüber hinaus wurde für Dkk1 wiederholt eine Rolle bei der Karzinogenese verschiedenster Tumorentitäten gezeigt. Die Rolle von Dkk2 hinsichtlich der Karzinogenese bleibt hingegen derzeit unklar. Aus diesem Grund soll nun an einem Dkk2 Knock out Mausmodell in vivo die Rolle des Gens bei der Entstehung...Der Wnt-Signalweg ist einer der wesentlichen Signalwege beteiligt an der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms. Für Dkk1/2/4 wurde eine Wnt-Signalweg regulierende Wirkung mehrfach gezeigt. Darüber hinaus wurde für Dkk1 wiederholt eine Rolle bei der Karzinogenese verschiedenster Tumorentitäten gezeigt. Die Rolle von Dkk2 hinsichtlich der Karzinogenese bleibt hingegen derzeit unklar. Aus diesem Grund soll nun an einem Dkk2 Knock out Mausmodell in vivo die Rolle des Gens bei der Entstehung des HCC untersucht werden.
Ein DKK2-transgenes Mausmodell wurde im Labor Heiner Westphal am NIH generiert und uns für die geplanten Experimente zur Verfügung gestellt. Nach Transfer an die Universität Mainz wurde die Mauslinie nun erfolgreich etabliert und expandiert.
Als wesentliche Ziele des Projekts wurden die Etablierung der Mauslinie in Mainz, die Induktion von Tumoren der Leber mittels DEN und Phenobarbital und Analyse der Tumorentstehung im Vergleich von Knock out und Wildtyp Tieren sowie eine Microarray-Analyse des Tumor- und Lebergewebes zur Identifizierung von Karzinogenese-relevanten Downstream Targets formuliert.
Dabei wurde das Projekt bereits bei Antragstellung auf 2 Jahre veranschlagt. Dies ist aufgrund des langen Zeitrahmens der Tumorinduktion mittels DEN/Phenobarbital in der Leber (9 Monate) auch nicht zu verkürzen. Es wurde eine Laufzeit des Projekts bis Mitte 2009 angegeben.
Derzeit wird das Wachstum von Tumoren mittels initialer Diethylnitrosamin (DEN)-Injektion und anschließender Phenobarbitalgabe im Trinkwasser induziert. Dem männlichen Nachwuchs wird im Alter von 8-10 Tagen 5ug/g Diethylnitrosamin i.p. appliziert, gefolgt von Phenobarbitalgabe (200ppm) im Trinkwasser. Die entstehenden Tumoren werden im Vergleich zwischen Wildtyp und mutierten Tieren im Hinblick auf Wachstumsgeschwindigkeit, notwendige Dosis zur Induktion und Differenzierungsgrad untersucht werden. Analysen in dieser Hinsicht sind 9 Monate nach Induktion der Tumoren vorgesehen.
Insgesamt ist das Projekt somit derzeit im veranschlagten Zeitrahmen. Aufgrund der Dauer der Tumorinduktion kann jedoch mit ersten Ergebnissen erst Anfang 2009 gerechnet werden. Über den weiteren Verlauf des Projekts werde ich daher entsprechend in einem Jahr berichten.
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