Kurzfassung

Die Arbeitsgruppe untersucht die Bedeutung des Todesrezeptor-assoziierten Moleküls cFLIP im Zusammenhang mit akuter Leberschädigung durch Zytokine und Toxine und der chronischen Leberschädigung durch die Steatohepatitis. Durch Einsatz des Cre-loxP Systems unter Kontrolle des Albumin Promoters wurden Mäuse mit Hepatozyten spezifischer Deletion von cFLIP generiert. Die Expression der Cre-Rekombinase in diesen Tieren führte zu einer Deletion von cFLIP. Phänotypisch konnte kein Unterschied...Die Arbeitsgruppe untersucht die Bedeutung des Todesrezeptor-assoziierten Moleküls cFLIP im Zusammenhang mit akuter Leberschädigung durch Zytokine und Toxine und der chronischen Leberschädigung durch die Steatohepatitis. Durch Einsatz des Cre-loxP Systems unter Kontrolle des Albumin Promoters wurden Mäuse mit Hepatozyten spezifischer Deletion von cFLIP generiert. Die Expression der Cre-Rekombinase in diesen Tieren führte zu einer Deletion von cFLIP. Phänotypisch konnte kein Unterschied zwischen Wildtyp (wt) und cFLIP flox/flox:AlbCre +/- (FLIP-/-) Mäusen beobachtet werden. In Zytokin-vermittelten Schädigungsmodellen - Jo-2 (CD95 Rezeptor) oder Galactosamin /Lipopolysachharid (TNF Rezeptor) – zeigte sich in FLIP-/- Mäusen eine verstärkte hepatozelluläre Schädigung mit Hyperaktivierung von pro-apoptotischen Caspasen. Weiterhin zeigten diese Tiere eine deutlich erhöhte Mortalität im Überlebensversuch nach 48 Stunden. Die Aktivierung der pro-apoptotischen c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) nach Stimulation der Mäuse mit Zytokinen war im Vergleich zu den wt Tieren ebenfalls deutlich verstärkt.
Der zweite Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der Untersuchung der chronischen Leberschädigung durch oxidativen Stress, wie er bei der Steatohepatitis entsteht. In diesem Zusammenhang wurde die Methionin und Cholin-defiziente (MCD) Diät, als Fütterungsmodell der murinen Steatohepatitis etabliert. Mäuse mit Inaktivierung des Todesrezeptor-assoziierten Moleküls Fas-associated death domain (FADD) nach Expression eines dominant-negativen (dn) Transgens, wiesen eine reduzierte Schädigung der Leber im MCD Modell auf. Dies deutete auf eine Beteiligung des CD95-Rezeptor Signalwegs in der Steatohepatits hin. In FLIP-/- Mäusen wird deshalb eine Protektion gegen diese Art der Leberschädigung angenommen und weiterführende Untersuchungen sollen diese Hypothese beweisen.
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