Kurzfassung

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die dritthäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen. Meist entsteht es auf dem Boden einer Leberzirrhose und bleibt lange Zeit klinisch inapparent. In der Folge sind die Möglichkeiten einer Therapie bei Diagnosestellung bereits äusserst eingeschränkt bei ohnehin limitierten Therapieoptionen und somit schlechter Prognose eines HCC.
Aufgrund seiner proapototischen Wirkung auf Hepatom-Zellen bei gleichzeitig eingeschränkter Toxizität für...Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die dritthäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen. Meist entsteht es auf dem Boden einer Leberzirrhose und bleibt lange Zeit klinisch inapparent. In der Folge sind die Möglichkeiten einer Therapie bei Diagnosestellung bereits äusserst eingeschränkt bei ohnehin limitierten Therapieoptionen und somit schlechter Prognose eines HCC.
Aufgrund seiner proapototischen Wirkung auf Hepatom-Zellen bei gleichzeitig eingeschränkter Toxizität für gesundes Lebergewebe wird dem TRAIL Rezeptor-Ligandensystem eine antikanzerogene Wirkung beim HCC eingeräumt. Aktuell gewinnt TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) zunehmend an Bedeutung als Hoffnungsträger in der HCC-Therapie, insbesondere in Kombination mit Chemotherapeutika, Proteasomeninhibitoren und dem Kinaseinhibitor Sorafenib. Andererseits weiss man mittlerweile, dass TRAIL nicht nur proapoptotische sondern auch antiapoptotische Wirkung hat. Hierin liegt auch die Gefahr der Verwendung von TRAIL in der Tumortherapie - zur tatsächlichen Bedeutung von TRAIL für Wachstum und Metastasierung von Lebertumoren sowie über seine Wirkung auf gesundes Gewebe in der systemischen Anwendung ist bisher sehr wenig bekannt. Die weiterführende Aufklärung der Regulation von TRAIL sowie die Korrelation seiner Expression mit Genese und Progress von Lebertumoren stellt daher einen wichtigen Forschungsgegenstand dar.
Bislang konnten wir in Hepatom-Zellen und auch primären humanen Leberzellen eine regulatorische Wirkung der Zytokine Transforming Growth Factor (TGF)-beta Interferon (IFN)alpha und gamma auf die TRAIL-Expression und somit die TRAIL-vermittelte Apoptose zeigen sowie die für die Expression wesentlichen Sequenzen im TRAIL-Promoter identifizieren. Desweiteren konnten wir belegen, dass der Tumorsupppressor PML (promyelocytic leukaemia) eine wesentliche Rolle für die Zytokin-vermittelte TRAIL-Regulation und TRAIL-vermittelte Apoptose in Hepatomzellen spielt.
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