Kurzfassung

Kolorektale Karzinome sind aufgrund einer hohen Inzidenz und Prävalenz eine große klinische Herausforderung. Wesentlicher Grund für die Entstehung kolorektaler Karzinome und das in der Regel geringe therapeutische Ansprechen ist die Apoptoseresistenz von Karzinomzellen. Ein therapeutisches Ziel ist deshalb die Erhöhung der Apoptosesensitivität. Ein vielversprechender Ansatz dazu ist die Beeinflussung anti-apoptotischer Bcl-2-Familienproteine wie z.B. Bcl-xL und Myeloid Cell Leukemia-1...Kolorektale Karzinome sind aufgrund einer hohen Inzidenz und Prävalenz eine große klinische Herausforderung. Wesentlicher Grund für die Entstehung kolorektaler Karzinome und das in der Regel geringe therapeutische Ansprechen ist die Apoptoseresistenz von Karzinomzellen. Ein therapeutisches Ziel ist deshalb die Erhöhung der Apoptosesensitivität. Ein vielversprechender Ansatz dazu ist die Beeinflussung anti-apoptotischer Bcl-2-Familienproteine wie z.B. Bcl-xL und Myeloid Cell Leukemia-1 (Mcl-1). Wachstumsfaktoren, wie z.B. EGF und HGF, erwiesen sich in eigenen Vorarbeiten als wichtige Modulatoren sowohl für die Expression von Bcl-2-Proteinen als auch für die Apoptosesensitivität von Karzinomzellen. Im Rahmen des Projektes haben wir zeigen können, dass Bcl-xL und Mcl-1 in kolorektalen Karzinomen exprimiert sind. Durch eine spezifische Hemmung von Bcl-xL und Mcl-1 mittels RNA-Interferenz wurde die Sensitivität von kolorektalen Karzinomzellen gegenüber EGF-Rezeptor-Antikörpern, Chemotherapie sowie dem Todesrezeptorliganden TRAIL erhöht (Schulze-Bergkamen et al., 2008, World J Gastroenterol). Im weiteren Projektabschnitt wird die Expression von Bcl-2-Proteinen mit dem Ansprechen auf eine EGFR-Blockade bei Patienten korreliert. An Zelllinien wird die posttranslationale Modifikation anti-apoptotischer Bcl-2-Proteine nach Modulation des EGF-Signalweges analysiert. Darüberhinaus wird untersucht, welchen Effekt eine Hemmung der Bcl-xL- bzw. Mcl-1 Expression auf weitere therapeutische Ansätze, wie z.B. der Blockade des HGF-Rezeptors Met oder dem Einsatz von Proteasomen- oder Histondeacetylaseinhibitoren, besitzt. Es wird ausserdem geprüft, ob eine EGFR-Hemmung zu einer veränderten Expression von Todesrezeptoren (CD95 (APO-1/Fas), TRAIL-R1 und -R2) in gastrointestinalen Karzinomzellen führt. Im konditionalen, Leber-spezifischen Mcl-1 knock-out-Modell soll geprüft werden, welche toxischen Effekte eine kombinierte Ausschaltung von Mcl-1 und EGFR auf normales Lebergewebe hat. Wir erhoffen uns, durch gezielte Beeinflussung von Bcl-2- Proteinen die Apoptosesensitivität gastrointestinaler Karzinome modulieren zu können und damit Verbesserungen in der Tumortherapie aufzeigen zu können.» weiterlesen» einklappen