Kurzfassung

Der systemische Lupus erythematodus (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann. Die Nierenbeteiligung beim SLE ("Lupusnephritis") ist entscheidend für Morbidität und Mortalität der Patienten. In Vorarbeiten hatten wir gezeigt, daß IL-12 und IFN-γ einen entscheidenden Einfluß auf die Entstehung der Lupusnephritis im klassischen Lupusmodell, den MRL-Fas lpr Mäusen haben. In der zurückliegenden Förderperiode haben wir nunmehr die...Der systemische Lupus erythematodus (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann. Die Nierenbeteiligung beim SLE ("Lupusnephritis") ist entscheidend für Morbidität und Mortalität der Patienten. In Vorarbeiten hatten wir gezeigt, daß IL-12 und IFN-γ einen entscheidenden Einfluß auf die Entstehung der Lupusnephritis im klassischen Lupusmodell, den MRL-Fas lpr Mäusen haben. In der zurückliegenden Förderperiode haben wir nunmehr die pathophysiologische Bedeutung von IL-18 für die Nephritisentstehung verdeutlichen können, indem (a) Tubulusepithelzellen (TEZ) der Niere IL-18 produzieren, (b) die renale IL-18 Expression mit der Krankheitsaktivität der Lupusnephritis korreliert und (c) eine lokale Überexpression von IL-18 eine Nephritis induzieren kann. Ziel der vorliegenden Studie ist daher, die komplexe Wechselwirkung zwischen IL-18, IL-12 und IFN-γ in der Entwicklung der Lupusnephritis im MRL-Faslpr Modell zu evaluieren. Hierbei soll geklärt werden, (1) ob die Nephritis durch Blockade der IL-18 Expression therapeutisch beeinflußt werden kann oder (2) ob die Blockade des Transkriptionsfaktors STAT4 die Entwicklung der Lupusnephritis im MRL-Faslpr Modell moduliert. Während IL-12 den Transkriptionsfaktor STAT4 aktiviert, verläuft die IL-18 vermittelte IFN-γ Induktion STAT4 unabhängig.
Fernziel des Projektes ist es, aus den gewonnenen Ergebnissen mögliche direkte therapeutische Interventionen (Caspase-Inhibitor oder STAT4 Blockade ?) zu entwickeln, die spezifischer als die derzeitige immunsuppressive Therapie die Lupusnephritis behandeln können
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