Kurzfassung

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den tödlichsten soliden Malignomen. Typischerweise ist ein Infiltrat aus Immunzellen erkennbar, welches hauptsächlich aus T Zellen, Neutrophilen und Makrophagen besteht. Ein dichtes T Zell-Infiltrat ist generell mit einer besseren Prognose assoziiert. In unserer jüngsten Arbeit identifizierten wir jedoch in Pankreaskarzinomen einen tumorfördernden T Zelltyp mit einem charakteristischen Th17-Phänotyp, der unter anderem Interleukin 21 (IL-21)...Das duktale Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den tödlichsten soliden Malignomen. Typischerweise ist ein Infiltrat aus Immunzellen erkennbar, welches hauptsächlich aus T Zellen, Neutrophilen und Makrophagen besteht. Ein dichtes T Zell-Infiltrat ist generell mit einer besseren Prognose assoziiert. In unserer jüngsten Arbeit identifizierten wir jedoch in Pankreaskarzinomen einen tumorfördernden T Zelltyp mit einem charakteristischen Th17-Phänotyp, der unter anderem Interleukin 21 (IL-21) produziert. Gleichzeitig war der IL-21-Rezeptor auf Pankreastumorzellen nachweisbar und mit einem aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert. Zudem konnten wir zeigen, dass Neutrophile Granulozyten in Pankreaskarzinomen die Mikroarchitektur verändern und die Tumorzellen zu einem invasiveren Phänotyp ändern. Als Zielmolekül wurde der Transkriptionsfaktor Blimp-1 in den Tumorzellen identifiziert und erste Daten zeigten eine Assoziation zwischen der Blimp-1 Expression und funktionellen Veränderungen in den Tumorzellen. Im direkten Anschluss an unsere Ergebnisse sind in vorliegendem Antrag folgende zwei spezifischen Ziele anvisiert (1) Die tumorfördernde Kapazität von Th17-ähnlichen Zellen und Neutrophilen Granulozyten wird tiefer untersucht. Besonders werden die histologischen Veränderungen im humanen Tumorgewebe evaluiert und Änderungen in der Tumor-Mikroarchitektur und im Expressionsprofil der Tumorzellen analysiert.  Ein spezifischer Fokus liegt auf Blimp-1 und den molekularen Mechanismen, die zu funktionellen Veränderungen von Pankreastumorzellen im Hinblick auf Invasivität und Zelladhäsion führen. Als finales Ziel wird der prädiktive Wert dieser Moleküle in Bezug auf das Outcome und Fortschreiten des Tumors evaluiert, sowie deren Potential als mögliche Zielstrukturen für eine Immunintervention. (2) Die Invasion von Pankreastumorzellen in das umgebende Fettgewebe wird untersucht, mit speziellem Fokus auf das inflammatorische Mikromilieu. Im Allgemeinen ist Tumorzellinvasion gut untersucht. Ob jedoch vergleichbare molekulare Mechanismen im Fettgewebe wirksam sind, ist noch nicht klar. Daher planen wir, die invasive Front mit spezialisierten histomorphologischen und immunhistologischen Methoden zu analysieren, wobei der Schwerpunkt auf den infiltrierenden Immunzellen, den phänotypischen Veränderungen der invadierenden Tumorzellen, sowie den Fettgewebsmediatoren liegt.» weiterlesen» einklappen