Kurzfassung

Toxikologische Großstudien, welche an Benzol hyperexponierten Fabrikarbeitern in China durchgeführt wurden, zeigten eine statistisch hohe Inzidenz an Leukämien des AML-ETO Karyotyps in diesen Individuen. Allerdings konnte der molekulare Mechanismus, welcher dieser spezifischen Leukämieinduktion nach Benzolexposition zu Grunde liegt, bisher nicht aufgeklärt werden.
Unsere Arbeitsgruppe hat eine knock-in Maus generiert, in welcher die Expression des tTA-2S Transaktivators unter die...Toxikologische Großstudien, welche an Benzol hyperexponierten Fabrikarbeitern in China durchgeführt wurden, zeigten eine statistisch hohe Inzidenz an Leukämien des AML-ETO Karyotyps in diesen Individuen. Allerdings konnte der molekulare Mechanismus, welcher dieser spezifischen Leukämieinduktion nach Benzolexposition zu Grunde liegt, bisher nicht aufgeklärt werden.
Unsere Arbeitsgruppe hat eine knock-in Maus generiert, in welcher die Expression des tTA-2S Transaktivators unter die transkriptionelle Kontrolle des Stem Cell Leukämia Lokus gestellt ist (Tet-Effektormaus). Diese Maus ermöglicht die zelltypspezifische Expression von tTA-2S in haematopoietischen Stammzellen/Progenitorzellen. Darüber hinaus verfügen wir über eine transgene Mauslinie in der die Expression des AML-ETO Fusionstranskripts unter der transkriptionellen Kontrolle des Tetracyclin-abhängigen tTA-2S Transaktivators steht (AML-ETO Respondermaus). Kreuzung dieser beiden Mauslinien ermöglicht die exogen induzierbare Expression von AML-ETO in haematopoietischen Stammzellen.
In Langzeitstudien soll die Suszeptibilität von kombinierten (SCL-tTA-2S Effektor/AML-ETO Responder) bi-transgenen Maus für AML ohne und nach Benzolexposition charakterisiert werden. Nachdem die ersten myodisplastischen Veränderungen in der Maus aufgetreten sind, ermöglicht uns der hier vorgestellte experimentelle Ansatz, die Expression von AML-ETO in den leukämischen Mäusen an- beziehungsweise abzuschalten. Auf diese Weise können wir erstmals die exakte Funktion des AML-ETO Leukämogens bei Remission, Rezidiv und Progression von AML bestimmen. Die hier vorgestellte Strategie ermöglicht es, die toxiko-leukämogene Wirkung von Benzol im Mausmodell mit basaler AML-ETO Expression experimentell zu erforschen und darüber hinaus erstmalig zu klären, ob AML-ETO nach Benzol-induzierter Leukämogenese für deren Progression von essentieller Bedeutung ist.
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