Kurzfassung

Die Regulation der funktionalen Aktivität von Immunzellen erfordert eine dynamische Adaption auf Genexpressionsebene. KSRP (KH-type splicing regulatory protein) moduliert Immunzellfunktionen wahrscheinlich über eine post-transkriptionell vermittelte Reduktion der mRNA-Stabilität von Zytokinen und die Reifung der microRNA-155. KSRP verringert zum Beispiel die mRNA-Stabilität von Typ-I Interferonen. Damit übereinstimmend zeigen KSRP-defiziente (KSRP-/-) Mäuse eine bessere virale Abwehrreaktion....Die Regulation der funktionalen Aktivität von Immunzellen erfordert eine dynamische Adaption auf Genexpressionsebene. KSRP (KH-type splicing regulatory protein) moduliert Immunzellfunktionen wahrscheinlich über eine post-transkriptionell vermittelte Reduktion der mRNA-Stabilität von Zytokinen und die Reifung der microRNA-155. KSRP verringert zum Beispiel die mRNA-Stabilität von Typ-I Interferonen. Damit übereinstimmend zeigen KSRP-defiziente (KSRP-/-) Mäuse eine bessere virale Abwehrreaktion. Eigene Vorarbeiten demonstrieren, dass KSRP die Migration von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) verändert. Des Weiteren weisen KSRP-/- CD4+ T Zellen eine erhöhte Produktion von Th2-assozierten Zytokinen auf, wie wir durch Ergebnisse von RNA-Seq. Analysen und Cytokin-Messungen belegen konnten. Übereinstimmend damit zeigen KSRP-/- Mäuse einen abgeschwächten Verlauf der eher von myeloiden und Th1-Zellen vermittelten anti-Kollagen Antikörper-induzierten Arthritis und einen schwereren Verlauf des Ovalbumin (OVA)-induzierten Asthmas. KSRP ist anscheinend ein bisher wenig charakterisierter Modulator von Immunantworten.
Die Funktion von KSRP für die Regulation angeborener und adaptiver Immunantworten, auch im Hinblick auf mögliche KSRP-fokussierte Therapieansätze, werden untersucht. Darüber hinaus soll die Rolle von KSRP im Modell des OVA-induzierten Asthmas in KSRP-/- Mäusen erforscht und der relative Beitrag von T Zellen, B Zellen und PMN im Detail ermittelt werden. Die molekularen Mechanismen von KSRP, die zur Reduktion der Expression des Th2-Leitzytokins IL-4 in CD4+ T Zellen führen, einschließlich der Identifizierung wichtiger Transkriptionsfaktoren und Signalkaskaden, sind Gegenstand der Untersuchungen. In diesem Zusammenhang werden auch direkte und indirekte KSRP-Zielgene in T Zellen untersuchen, die in RNA-Seq-Analysen identifiziert wurden. Außerdem werden sowohl intrinsische als auch extrinsische (Th2-Hilfe) Effekte der Defizienz von KSRP auf den Immunphänotyp und die Funktion von B-Zellen untersucht. Des Weiteren werden die Gründe für das veränderte Proliferationsverhalten von KSRP-defizienten CD4+ T-Zellen untersucht und der Einfluss von KSRP auf die Funktion von regulatorischen T Zellen getestet. Die funktionelle Relevanz von KSRP für die Aktivität von PMN zur Pathogenabwehr wird in einem Aspergillose-Modell untersucht. Im Asthma-Modell sind auch `Rescue´-Experimente geplant, um die Eignung von KSRP für eine immunpharmakologische Intervention zu untermauern. In zu generierenden Mäusen mit einem zelltyp-spezifischen KSRP knockout werden Schlüsselexperimente wiederholt.
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