Kurzfassung

Die Angiogenese bezeichnet die Neubildung von Blutgefäßen als Aussprossung aus bereits vorhandenen Gefäßen. Von grundlegender Bedeutung sind Endothelzellen, welche in Antwort auf Wachstumsfaktoren wie VEGF die  Angiogenese induzieren. Dies ist entwicklungsbiologisch bedeutend, aber insbesondere auch in der Onkologie, da viele Tumore die Angiogenese steigern um die eigenen malignen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. VEGF-Inhibitoren werden begleitend zur Chemotherapie...Die Angiogenese bezeichnet die Neubildung von Blutgefäßen als Aussprossung aus bereits vorhandenen Gefäßen. Von grundlegender Bedeutung sind Endothelzellen, welche in Antwort auf Wachstumsfaktoren wie VEGF die  Angiogenese induzieren. Dies ist entwicklungsbiologisch bedeutend, aber insbesondere auch in der Onkologie, da viele Tumore die Angiogenese steigern um die eigenen malignen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. VEGF-Inhibitoren werden begleitend zur Chemotherapie eingesetzt, sind aber mit Resistenzen behaftet und als Monotherapie ineffektiv. Hier werden neue Zielstrukturen benötigt. Unsere Vorarbeiten belegen, dass das anti-oxidative Enzym PON2 ein unentdeckter, endogener Regulator der Angiogenese ist. PON2 wechselwirkt mit dem Transkriptionsfaktor TF2i, welcher die Expression des VEGF-Rezeptors reguliert und nachgeschaltete Signalprozesse kontrolliert. So reduziert  ein PON2-knockout in humanen Zellen und Mäusen die Angiogenese erheblich.  Die geplanten Studien charakterisieren PON2 als zukünftiges Target einer Angiogenese-modulierenden Therapie. Einerseits soll die durch PON2 kontrollierte Endothelfunktion identifiziert werden. Hierzu werden die endotheliale Migration und Proliferation, die Organ-Vaskularisierung sowie die Entwicklungs- bzw. Tumor-assoziierte Angiogenese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wird z.T. ein neues Mausmodell verwendet. Andererseits soll der zugrunde liegende Mechanismus erforscht werden. Dazu wird die durch PON2 kontrollierte Sauerstoff-Radikalbildung ebenso analysiert wie die Wirkung auf den VEGF-Rezeptor, den Transkriptionsfaktor TF2i und kritische, nachgeschaltete Signalprozesse.
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