Kurzfassung

Neben ihrer Rolle als Proteinbaustein, ist die Aminosäure Arginin Ausgangsprodukt für wichtige Signalmoleküle, wie das von NO-Synthasen (NOS) gebildete Stickstoffmonxid (NO) und Polyamine, deren Synthese durch die aufeinander folgende Wirkung von Arginase und Ornithin-Decarboxylase (ODC) eingeleitet wird. Die Verfügbarkeit von Arginin hängt einerseits von der Bereitstellung (aus intrazellulären Quellen oder durch Transport in die Zelle) andererseits vom Verbrauch und Transport aus der Zelle...Neben ihrer Rolle als Proteinbaustein, ist die Aminosäure Arginin Ausgangsprodukt für wichtige Signalmoleküle, wie das von NO-Synthasen (NOS) gebildete Stickstoffmonxid (NO) und Polyamine, deren Synthese durch die aufeinander folgende Wirkung von Arginase und Ornithin-Decarboxylase (ODC) eingeleitet wird. Die Verfügbarkeit von Arginin hängt einerseits von der Bereitstellung (aus intrazellulären Quellen oder durch Transport in die Zelle) andererseits vom Verbrauch und Transport aus der Zelle ab. Der Arginin-Transport erfolgt über CAT-Proteine (cationic amino acid transporter), im Austausch gegen andere basische Aminosöuren. Durch diesen Austausch wird die Verfügbarkeit von Arginin durch den Arginin-Metabolismus benachbarter Zellen erheblich beeinflusst. Darüber hinaus reguliert die Arginin-Verfügbarkeit auch direkt die Expression verschiedener Gene (durch Beeinflussung der mRNA-Stabilität und Translationsrate). Während im murinen System die Funktion des Arginin-NO-Weges in der unspezifischen Immunabwehr gut etabliert ist, wurde erst kürzlich gezeigt, dass über diesen Weg auch spezifische immunologische Prozesse moduliert werden und der Arginin-NO-Stoffwechsel selbst auch über immunologische Mediatoren aus verschiedenen Immunzellen (APC, T-Zellen usw.) gesteuert werden kann. Der Arginin-NO-Weg könnte daher neue Möglichkeiten der Beeinflussung dieser Prozesse ermöglichen. Allerdings sind diese Aspekte im humanen System, das beträchtliche Unterschiede zum murinen System aufweist, fast noch völlig unerforscht. Unsere Vorarbeiten zeigen eine differentielle Expression von NOS- Arginase und CAT-Isoformen während der Reifung und Differenzierung humaner dendritischer Zellen (DC) als den potentesten antigenpräsentierenden Zellen (APC) des Immunsystems. Hierbei beobachteten wir ein vollständig unterschiedliches Expressionsmuster in unreifen, reifen und sogenannten tolerogenen DC, die sich in ihrer immunologischen Funktion, insbesondere der resultierenden T-Zellantwort (Th1-/Tc1-Effektor-T-Zellen, regulatorische T-Zellpopulationen) unterscheiden. In dem hier beantragten Kooperationsprojekt möchten wir die Expression und Expressionskontrolle der am Arginin-NO-Weg beteiligten Gene in humanen DC und T-Zellen genauer untersuchen und vor allem die funktionelle Bedeutung des Arginin-NO-Weges für die Induktion immunologischer Antworten durch die Interaktion zwischen DC und T-Zellen analysieren. Durch die in unseren Arbeitsgruppen vorhandene Expertise (KS: Kultur und Funktion von humanen DC und T-Zellen, EC: Arginin-NO-Weg) stehen uns alle notwendigen Voraussetzungen zur Verfügung, dieses interessante und klinisch relevante Thema effizient zu bearbeiten.

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