Kurzfassung

Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von Colitis-assoziierten Colonkarzinomen (CaC) assoziiert ist. Als Entstehungsmechanismus wird die Entstehung von Epitheldysplasien im Rahmen wiederholter Entzündungsschübe diskutiert; als begünstigender Faktor wird zudem vermutet, dass Tumorzellen TGF-beta produzieren, das die Funktion von T Lymphozyten bei der Tumorabwehr supprimiert. Im vorliegenden Antrag...Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von Colitis-assoziierten Colonkarzinomen (CaC) assoziiert ist. Als Entstehungsmechanismus wird die Entstehung von Epitheldysplasien im Rahmen wiederholter Entzündungsschübe diskutiert; als begünstigender Faktor wird zudem vermutet, dass Tumorzellen TGF-beta produzieren, das die Funktion von T Lymphozyten bei der Tumorabwehr supprimiert. Im vorliegenden Antrag soll die funktionelle Bedeutung von TGF-beta und der TGF-beta Signaltransduktion bei CaC untersucht werden. Hierfür sollen Untersuchungen in Tiermodellen für das CaC (IL-10 knockout Colitis, SCID Transfercolitis und DSS Colitis nach Azoxymethanbehandlung) durchgeführt werden. Zunächst soll hierbei die Zytokinproduktion (IFN-gamma, IL-6, TNF, IL-10, TGF-beta) und das Apoptoseverhalten (Annexin/ PI FACS, TUNEL Assays) von Tumorzellen aus dem Colon und tumorinfiltrierenden Lymphozyten untersucht werden. Ferner soll die funktionelle Bedeutung von CD4+ und CD8+ T Zellen in der Immunpathogenese des CaC durch in vivo Experimente mit depletierenden Antikörpern analysiert werden. Hierbei wird die Entwicklung von CaC mittels einer neu entwickelten Technik zur Endoskopie des murinen Colons verifiziert; ferner erfolgen histologische Analysen der Darmwand. Zudem soll die TGF-beta Signaltransduktion über pSmad3 und die Smad7 Expression in Tumorinfiltrierenden T Zellen untersucht werden. Schließlich soll die Funktion von TGF-beta bei Tiermodellen für das CaC in vivo spezifisch durch neutralisierende Antikörper blockiert werden. Um die Rolle von TGF-beta in CD8+ T Zellen genauer zu untersuchen, sollen CD8+ T Zellen aus Wildtyp Mäusen und Mäusen mit einem dominant negativen TGF-beta Rezeptor in SCID Mäuse transferiert werden, um die Effekte dieser Zellpopulation auf die Entstehung von CaC zu analysieren. Die geplanten Untersuchungen dienen der Charakterisierung der molekularen Immunpathogenese des Colitis-assoziierten Colonkarzinoms und der Analyse von Ursachen einer unzureichenden Tumorabwehr bei CaC. Die Experimente könnten langfristig dazu beitragen, neue Therapieoptionen für das CaC zu entwickeln.» weiterlesen» einklappen