Kurzfassung

Die duale Funktionalität desmosomaler Cadherine als adhäsive Strukturproteine zur Ausbildung von Desmosomen und als Überlebensfaktoren in der frühen Embryogenese bildet den Ausgangspunkt des Projekts, dessen Ziel es ist, die Bedeutung des desmosomalen Cadherins Desmoglein 2 (DSG2) für die Gewebshomöostase und die Ausbildung von Tumoren zu verstehen. Dazu wird die DSG2-Expression in adulten Geweben der Maus gezielt ausgeschaltet. Der Versuchsansatz konzentriert sich zum einen auf die...Die duale Funktionalität desmosomaler Cadherine als adhäsive Strukturproteine zur Ausbildung von Desmosomen und als Überlebensfaktoren in der frühen Embryogenese bildet den Ausgangspunkt des Projekts, dessen Ziel es ist, die Bedeutung des desmosomalen Cadherins Desmoglein 2 (DSG2) für die Gewebshomöostase und die Ausbildung von Tumoren zu verstehen. Dazu wird die DSG2-Expression in adulten Geweben der Maus gezielt ausgeschaltet. Der Versuchsansatz konzentriert sich zum einen auf die intestinale Schleimhaut, da dort molekulare Mechanismen der Entstehung von gut- und bösartigen Tumoren besonders gut untersucht sind, und zum anderen auf die Leber, einem Organ, in dem spezifische Funktionsleistungen verhältnismäßig leicht abfragbar sind und für das etablierte Tumor-Initiation-Promotions-Protokolle zur Verfügung stehen. Die gewählte Strategie, mit der eine lokal begrenzte und induzierbare Inhibierung der DSG2-Synthese erreicht werden soll, beruht auf dem Einsatz von Rekombinasen, deren Expression in lebenden Mäusen durch Einnahme von Tetracyclin in zeitlich und räumlich bestimmbarer Art und Weise ermöglicht wird. So kommt es zur Exzision von essentiellen Dsg2-Gensegmenten, die mit entsprechenden Erkennungssequenzen markiert sind. An diesen murinen Modellsystemen soll die Auswirkung des DSG2-Verlusts für die Desmosomen-Bildung und das Gleichgewicht zwischen Differenzierung, Proliferation und Apoptose untersucht werden. Wir wollen damit zum Verständnis der Wechselbeziehungen zwischen Zelladhäsion und Zellwachstum beitragen, um ihre Bedeutung bei der Tumorbildung und -progression zu bestimmen. Die folgenden Fragen werden untersucht:

• Wird DSG2 für die Ausbildung von Desmosomen und stabilen Zellkontakten benötigt?
  
• Wie wirkt sich der Verlust von DSG2 auf die Ausbildung von Haftkomplexen und Zellpolarität aus?
  
• Welche Bedeutung hat DSG2 für die Organisation und den Aufbau des Intermediär-Filament-Zytoskeletts?
  
• Sind grundlegende Zell-Funktionen durch die Abwesenheit von DSG2 beeinträchtigt?
  
• Ist die Proliferations-Aktivität bei Verlust von DSG2 gestört?
  
• Wie reagieren Epithelzellen ohne DSG2 auf Tumor-Initiations-Promotions-Protokolle?