Kurzfassung

Die Niemann-Picksche Erkrankung vom Typ A (NPA) ist eine hereditäre, neurodegenerative Stoffwechselkrankheit, die in allen Patienten im Alter von 2-3 Jahren auf Grund von neuronalem Zellverlust zum Tode führt. Auslöser der Krankheit sind Mutationen im Gen für die saure Sphingomyelinase auf Chromosom 11, die zu einer Akkumulation von verschiedenen Sphingolipiden und Steroiden im Gehirn führen. Die Verbindung zwischen Lipid-Akkumulation und neuronalem Zelltod ist jedoch noch völlig...Die Niemann-Picksche Erkrankung vom Typ A (NPA) ist eine hereditäre, neurodegenerative Stoffwechselkrankheit, die in allen Patienten im Alter von 2-3 Jahren auf Grund von neuronalem Zellverlust zum Tode führt. Auslöser der Krankheit sind Mutationen im Gen für die saure Sphingomyelinase auf Chromosom 11, die zu einer Akkumulation von verschiedenen Sphingolipiden und Steroiden im Gehirn führen. Die Verbindung zwischen Lipid-Akkumulation und neuronalem Zelltod ist jedoch noch völlig unverstanden.
Beim Screening einer großen Zahl von Sphingolipiden und Steroiden konnten wir vor kurzem ein einzelnes Lipid identifizieren, welches spezifisch bei NPA im Gehirn akkumuliert und in vitro bei identischer Konzentration als potenter Inhibitor der Neurotransmission über NMDA-Rezeptoren wirkt. Eine Hemmung der NMDA-Rezeptoren im juvenilen Gehirn führt jedoch bekanntermaßen zu einem massiven Zellverlust durch Apoptose. Im vorliegenden Projekt wollen wir daher die Hypothese testen, ob NMDA-Antagonismus in der Tat die proximale Todesursache bei NPA ist.


Da Sphingolipid-Störungen auch bei verschiedenen altersassoziierten, neurodegenerativen Krankheiten wie beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit in Erscheinung treten, haben unsere Untersuchungen möglicherweise Bedeutung weit über die Niemann-Picksche Erkrankung hinaus.


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