Kurzfassung

In diesem Projekt sollen die Transduktions- und Transformationsmechanismen primärer nozizeptiver Afferenzen für Hitzereize aufgeklärt werden. Klinische Bedeutung besitzt der Hitzeschmerz insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen, da es hierbei zur primären Hyperalgesie kommt, die durch Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen gegen Hitzereize charakterisiert ist. Da die nozizeptiven Nervenendigungen im Gewebe für Patch-clamp-Untersuchungen nicht zugänglich sind, dient der Zellkörper der...In diesem Projekt sollen die Transduktions- und Transformationsmechanismen primärer nozizeptiver Afferenzen für Hitzereize aufgeklärt werden. Klinische Bedeutung besitzt der Hitzeschmerz insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen, da es hierbei zur primären Hyperalgesie kommt, die durch Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen gegen Hitzereize charakterisiert ist. Da die nozizeptiven Nerven¬endigungen im Gewebe für Patch-clamp-Untersuchungen nicht zugänglich sind, dient der Zellkörper der Spinalganglienzelle als Modell für die peripheren und zentralen Endigungen seines Axons. Zu diesem Zweck werden die Hitzereizantworten des Somas charakterisiert und mit Daten von den Endigungen in vivo und mit den Ergebnissen aus Humanexperimenten verglichen (Schwelle, Reizcodierung, Adaptation, Ermüdung, Sensibilisierung). Außerdem werden intrazelluläre Kalziumsignale und die Expression relevanter Membrankanäle untersucht. Deren Funktion kann dann im heterologen Expressionssystem analysiert werden. Die bisherigen Ergebnisse zeigten u.a., dass mindestens zwei Membranrezeptoren aus der Gruppe der transienten Rezeptorpotenzialkanäle (TRPV1 und TRPV2) an der Transduktion noxischer Hitzereize beteiligt sind. Hitzeströme werden durch Laser-Hitzereize ausgelöst, die im Humanexperiment als schmerzhaft empfunden werden. Sie inaktivieren mit ähnlicher Zeitkonstante wie die AP-Entladung und der Hitzeschmerz in vivo. Die sukzessive Ermüdung von Hitzeströmen und AP-Salven bei wiederholter Reizung von vereinzelten Spinalganglienzellen findet sich ebenfalls subjektiv wie objektiv im Humanexperiment exakt wieder. Vorbehandlung mit Capsaicin hebt die Sensitivität gegen moderate Hitzereize in vitro und in vivo auf. Die Aktivierung des pro-nozizeptiven Membrankanals TRPV1 scheint somit für die Wahrnehmung moderater noxischer Hitzereize obligat. Innerhalb der peripheren nozizeptiven Afferenzen konnten weitere pro- und anti-nozizeptive Signalwege nachgewiesen werden. Insbesondere der Cannabinoid-Rezeptor vom Subtyp 1 (CB1) scheint eine wichtige analgetische bzw. anti-hyperalgetische Funktion in der Peripherie zu besitzen. CB1 wird interessanterweise durch den gleichen endogenen Liganden aktiviert wie TRPV1 (Anandamid) und wirkt dann dessen Erregung effizient entgegen. Hierbei spielt wahrscheinlich eine Subpopulation spannungsgesteuerter Kaliumkanäle eine funktionelle Rolle, die neben weiteren spannungsgesteuerten Membrankanälen im Rahmen der Transformation noxischer Reize in Aktionspotenzial¬salven aktiviert werden. Capsaicin hingegen bewirkt eine differenzielle Hemmung spannungs¬gesteuerter Kalziumkanäle. Eine rasante Sensibilisierung von TRPV1 durch Aktivierung bestimmter Mitogen-aktivierter Kinasen und damit ein effizienter hyperalgetischer Signalweg konnte in den Spinalganglienneuronen ebenfalls nachgewiesen werden. Neben dem Erkenntnis¬gewinn für die Grundlagenforschung ergeben sich hieraus neue Ansatzpunkte für peripher wirkende Analgetika.» weiterlesen» einklappen