Kurzfassung

Nach allogener hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) mit dosisreduzierter Konditionierung wurden in zytokinrefraktären, metastasierten Nierenzellkarzinompatienten deutliche Tumorremissionen beobachtet. Obwohl in der Mehrzahl der Patienten eine zum Teil schwere Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) den Tumorrückbildungen vorausging, war eine klinisch sichtbare GvHD für die Entwicklung eines messbaren Graft-versus-Tumor(GvT)-Effekts nicht in allen Fällen erforderlich. Diese...Nach allogener hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) mit dosisreduzierter Konditionierung wurden in zytokinrefraktären, metastasierten Nierenzellkarzinompatienten deutliche Tumorremissionen beobachtet. Obwohl in der Mehrzahl der Patienten eine zum Teil schwere Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) den Tumorrückbildungen vorausging, war eine klinisch sichtbare GvHD für die Entwicklung eines messbaren Graft-versus-Tumor(GvT)-Effekts nicht in allen Fällen erforderlich. Diese Beobachtung legt nahe, dass die gegen das Nierenzellkarzinom (RCC) gerichteten Effektorzellen wenigstens zum Teil unterschiedlich von den die GvHD verursachenden, immunkompetenten Zellen sind. Da die GvHD die wesentliche Ursache für die therapiebedingte Morbidität und Mortalität der Patienten ist, müssen neue Strategien entwickelt werden, die den GvT-Effekt steigern, und gleichzeitig die Schwere der GvHD beseitigen oder zumindest reduzieren. Unser Ziel ist es, aus den mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMC) von HLA-passenden Stammzellspendern oligoklonale T-Zellinien in vitro zu generieren, die gegen die von dem RCC des individuellen Patienten exprimierten Antigene gerichtet sind. Hierzu werden die Spender-PBMC gegen das RCC des Patienten in allogenen gemischten Lymphozyten-Tumorzellkulturen (MLTCs) sensibilisiert. Da bisher die relevanten Zielstrukturen für GvT und GvH-Reaktionen noch nicht identifiziert wurden, werden wir bestrahlte Tumorzellen zur antigenen Stimulation einsetzen. Dieses Vorgehen sollte es ermöglichen, eine spezifische T-Zellantwort gegen die gesamte Bandbreite der von dem RCC-Tumor des individuellen Patienten exprimierten Antigene zu induzieren. Innerhalb der expandierenden, gegen das RCC gerichteten MLTC-Responderlymphozyten möchten wir dann selektiv solche T-Zellen depletieren, die ubiquitär exprimierte Minor-Histokompatibilitätsantigene oder Selbstantigene des Patienten erkennen. Dadurch sollten RCC-gewebespezifische T-Zellen mit GvT-Potential erhalten bleiben. Wir planen, nach in vitro-Stimulation mit vom Patienten etablierten Nicht-RCC-Zielzellen die alloantigen-reaktiven T-Zellen über die durch die Aktivierung ausgelöste Expression des Transferrin-Rezeptors CD71 oder der Moleküle aus der TNF-Rezeptor-Superfamilie CDw137 und CD95 zu eliminieren. Die Depletion wird entweder durch immunmagnetische Zellseparation oder durch die Induktion des aktivierungsinduzierten Zelltods (AICD) durchgeführt. Als Nicht-RCC-Zielzellen werden epitheliale (z.B. Keratinozyten) oder nichtepitheliale (z.B. Fibroblasten, dendritische Zellen) Patientenzellen verwendet. Prinzipiell könnten anschließend die modifizierten T-Zellpopulationen mit reduziertem GvHD-Risiko in die allogen transplantierten RCC-Patienten adoptiv transferiert werden. Die erzielten in vitro-Ergebnisse bilden die wissenschaftliche Basis für die Initiierung einer zukünftigen klinischen Phase-I-Studie, in der RCC-spezifische Spender-T-Zelllinien nach Depletion alloantigen-reaktiver T-Zellen in refraktäre, metastasierte RCC-Patienten nach dosisreduzierter allogener HSZT transferiert werden.» weiterlesen» einklappen