Kurzfassung

Organische Kationen Transporter (OCT) sind verantwortlich für die Aufnahme und intrazelluläre Inaktivierung eines breiten Spektrums endogener Substrate sowie für die Detoxifikation von Xenobiotika und Chemotherapeutika. Diese Transporter sind aus pharmazeutischer Sicht interessant, da sie für die Zytotoxizität von Platinderivaten bestimmend sind und die Transportaktivität mit der Sensitivität von Tumoren gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren korreliert. Bisher existieren keine Daten über die...Organische Kationen Transporter (OCT) sind verantwortlich für die Aufnahme und intrazelluläre Inaktivierung eines breiten Spektrums endogener Substrate sowie für die Detoxifikation von Xenobiotika und Chemotherapeutika. Diese Transporter sind aus pharmazeutischer Sicht interessant, da sie für die Zytotoxizität von Platinderivaten bestimmend sind und die Transportaktivität mit der Sensitivität von Tumoren gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren korreliert. Bisher existieren keine Daten über die Relevanz der OCTs im hepatozellulären Karzinom (HCC).
Die OCT1 (SLC22A1) und OCT3 (SLC22A3) mRNA Expression wurde in primärem humanem HCC und korrespondierendem nicht-neoplastischem Tumor-umgebendem Gewebe (TST) durch real-time PCR (n=53) gemessen. Die Proteinexpression wurde mit Hilfe von Western Blot Analysen und Immunfluoreszenz untersucht. Die Daten wurden anschließend mit klinisch-pathologischen Parametern des HCC korreliert.
Die real-time PCR zeigte im Vergleich zum TST eine Herunterregulation von SLC22A1 und SLC22A3 im HCC (p £ 0,001). Eine niedrige SLC22A1 Expression war mit einem schlechteren Patientenüberleben (p < 0,05) assoziiert. Weiterhin war die Herunterregulation mit fortgeschrittenen HCC-Stadien assoziiert. So befanden sich in dieser Patientengruppe eine höhere Anzahl von T3-Tumoren (p=0,025) mit größeren Tumordurchmessern (p=0,035), geringerem Differenzierungsgrad (p= 0,001) und höheren AFP-Leveln (p = 0,019). In Übereinstimmung damit, war SLC22A1 weniger häufig herunterreguliert in Patienten mit niedrigerem Tumorstadium, welche eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) (p < 0,001) bzw. eine Lebertransplantation (p=0,001) erhalten hatten. Im Vergleich zu Tumoren mit einer hohen SLC22A1 Expression zeigten Tumoren mit einer niedrigen SLC22A1 Expression (< Median) eine erhöhte SLC22A3 Expression (p < 0,001). Es konnten keine signifikanten Unterschiede bei den Tumorcharakteristiken hinsichtlich der SLC22A3 Expression gezeigt werden. Western Blot Analysen bestätigten die Real-time PCR-Ergebnisse insofern, als dass in Tumorproben im Vergleich zu TST eine deutlich geringere OCT-Expression festgestellt werden konnte. Immunfluoreszenzfärbungen zeigten im HCC ein diffuses Färbemuster, was die Vermutung nahelegt, dass OCT1 in fortgeschrittenem HCC nicht funtkionell sein könnte.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Herunterregulation von OCT1 mit einer Tumorprogression und einem schlechteren Patientenüberleben assoziiert ist.» weiterlesen» einklappen