Kurzfassung

Nebennierenrindencarcinome weisen eine erhöhte Expression von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-II), IGF-Bindungsproteinen (IGFBP-2) und IGF-Rezeptoren (IGF-I-Rezeptor) auf [1]. Die bisherigen von der DFG geförderten Untersuchungen zeigten, daß die Überexpression des IGF-I-Rezeptors in Y1-Nebennierenrindenzellen zu einem signifikant stärkeren IGF-stimulierten Zellwachstum führt und den antiproliferativen Effekt von ACTH in vitro antagonisiert [2]. Untersuchungen an IGF-II-transgenen und...Nebennierenrindencarcinome weisen eine erhöhte Expression von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-II), IGF-Bindungsproteinen (IGFBP-2) und IGF-Rezeptoren (IGF-I-Rezeptor) auf [1]. Die bisherigen von der DFG geförderten Untersuchungen zeigten, daß die Überexpression des IGF-I-Rezeptors in Y1-Nebennierenrindenzellen zu einem signifikant stärkeren IGF-stimulierten Zellwachstum führt und den antiproliferativen Effekt von ACTH in vitro antagonisiert [2]. Untersuchungen an IGF-II-transgenen und Wachstumshormon (GH)- und IGFBP-2-transgenen Mäusen ergaben, daß die postnatale Überexpression von IGF-II mit vergrößerten Nebennierenrinden und höheren Corticosteronspiegeln einhergeht, was auf den mitogenen Effekt von lokal überexprimiertem IGF-II in der Nebennierenrinde der transgenen Mäuse zurückzuführen ist [3] und dass die Überexpression von IGFBP-2 die beobachteten Effekte aufheben kann [4, 5]. Im zweiten Teil dieses von der DFG geförderten Forschungsvorhabens ist geplant, die Rolle des IGF-I-Rezeptors bei der Entstehung und Therapie von Nebennierenrindentumoren an zwei in vivo Modellen zu untersuchen. Im Nacktmausmodell soll (i) die Tumorigenität von IGF-I-Rezeptor-überexprimierenden Y1-Zellen im Vergleich zu untransfizierten Y1-Zellen erfaßt werden. Im transgenen Mausmodell soll (ii) der Einfluß einer lokalen Überexpression von IGF-I-Rezeptoren auf Morphologie, Steroidsekretion und Tumorentstehung der Nebenniere untersucht werden. Weiterhin soll (ii) durch Kreuzung von IGF-II- und IGF-I-Rezeptor-transgenen Mauslinien die Bedeutung einer gleichzeitigen Überexpression von IGF-II und IGF-I-Rezeptor in der Nebenniere erfaßt werden, und (iii) durch Überexpression der von uns entwickelten dominant negativen IGF-I-Rezeptormutante in einer transgenen Maus Hinweise für mögliche gentherapeutische Ansätze gewonnen werden. » weiterlesen» einklappen