Kurzfassung

Indikation: Adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in chronischer Phase und Resistenz auf eine Therapie mit zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Unverträglichkeit.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale Erkrankung, die durch die Anwesenheit des BCR-ABL-Fusionsgens charakterisiert ist. Dieses Fusionsgen resultiert aus einer Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, zytogenetisch sichtbar als ein verkürztes...Indikation: Adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in chronischer Phase und Resistenz auf eine Therapie mit zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Unverträglichkeit.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale Erkrankung, die durch die Anwesenheit des BCR-ABL-Fusionsgens charakterisiert ist. Dieses Fusionsgen resultiert aus einer Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, zytogenetisch sichtbar als ein verkürztes Chromosom 22 (das Philadelphia [Ph] Chromosom). Das Ergebnis dieser Translokation ist ein fusioniertes BCR-ABL-Onkogen und die Produktion eines BCR-ABL-Proteins, welches die gestörte Myelopoese der CML verursacht. Imatinib (Glivec®) hemmt die BCR-ABL-Kinase hocheffektiv und ist für die Behandlung der Erkrankung in allen Phasen der CML zugelassen.
Trotz der Behandlung mit Imatinib kann die Erkrankung bei einigen Patienten resistent gegen die Therapie werden und weiter fortschreiten. Der primäre Mechanismus dieser Resistenz ist die Entwicklung von einem oder mehreren Klonen mit Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen der Kinasedomäne. Das Ergebnis dieser Mutationen ist eine Behinderung der Imatinib-Bindung, die in einer Wiederherstellung der BCR-ABL-Kinaseaktivität und einer erneuten Proliferation der mutierten Klone resultiert.
Ein signifikant kleinerer Teil der Imatinib-Resistenz wird durch BCR-ABL-Genamplifikation verursacht. Klonale Evolution trägt möglicherweise zur Resistenz in den fortgeschrittenen Phasen der CML bei. BCR-ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie Nilotinib und Dasatinib konnten eine Wirksamkeit in der Überwindung von Resistenzen zeigen, die von vielen Imatinibresistenten Mutationen verursacht werden und haben viel versprechende Ansprechraten bei Patienten gezeigt, die refraktär auf eine Therapie mit Imatinib sind. Die Ansprechraten auf diese Tyrosinkinase-Inhibitoren sind niedriger als die einer Primärtherapie mit Imatinib, und auch die Dauer des Ansprechens wird niedriger von der chronischen Phase zur akzelerierten Phase zur Blastenkrise. Keiner der Tyrosinkinase-Inhibitoren konnte eine Wirksamkeit bei Patienten zeigen, deren Therapieresistenz auf dem Vorhandensein einer T315I-Mutation basiert.
LBH589 ist ein oral zu verabreichender Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitor (HDAC) und gehört zu einer neuen Strukturklasse der „Zimt-Hydroxam-Säuren“. Histondeacetylasen beeinflussen das Chromatin und die Transkriptionsfaktoren, und modulieren die Genregulation einschließlich der Funktionen der Tumorsuppressorgene p53 und Rb. LBH589 induziert die Degradierung von Wild-Typ (wt) und mutierten BCR-ABL Proteinen (insbesondere der T315I BCR-ABL-Mutation) sowie phosphorylierten Proteinen wie STAT5 und CRKL, die später im Signalweg folgen. Eine Behandlung von Imatinib-resistenten primären CML-BC-Zellen mit LBH589 induzierte Apoptosis in diesen Zellen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit AMN107.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von oralem LBH589 bei Patienten mit CML in der chronischen Phase und Resistenz auf eine Behandlung mit mindesten zwei BCR-ABL Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) zu untersuchen.

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