Kurzfassung

Die mit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHSZT) häufig assoziierte ’Graft-versus-Host’ Erkrankung (GVHD) kann durch Depletion von Spender T-Zellen (TZD) aus dem Transplantat effektiv verhindert werden. Allerdings korreliert die TZD mit einer verschlechterten Rekonstitution, verringerten adaptiven Immunität und dem Verlust des immuntherapeutisch erwünschten und wesentlich durch Spender T-Zellen vermittelten Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effektes.
Um im Kontext einer...Die mit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHSZT) häufig assoziierte ’Graft-versus-Host’ Erkrankung (GVHD) kann durch Depletion von Spender T-Zellen (TZD) aus dem Transplantat effektiv verhindert werden. Allerdings korreliert die TZD mit einer verschlechterten Rekonstitution, verringerten adaptiven Immunität und dem Verlust des immuntherapeutisch erwünschten und wesentlich durch Spender T-Zellen vermittelten Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effektes.
Um im Kontext einer verbesserten allogenen Immuntherapie alloreaktive Spenderlymphozyten von Virus- und Leukämie/Tumor-spezifischen Spender T-Zellen zu separieren, wurde die Depletion von Alloreaktivität ex vivo mittels CD95-vermitteltem Aktivierungs-induziertem Zelltod (AICD) in sowohl murinen als auch humanen Major- und Minorhistokompatibilitäts-disparaten GVHD/GVL Modellen exploriert. Auf der Basis bisheriger Ergebnisse (Hartwig et al. Blood 2002) wurden dabei durch Transfektion CD178 (CD95Ligand, CD95L) exprimierende dendritische Zellen (DZ) als allogene Stimulatoren sowohl in vitro als auch in vivo zur Induktion des AICD erfolgreich eingesetzt. Dieser Ansatz wurde insbesondere zur spezifischen Allodepletion im Minorhistokompatibiltäts-disparatem Modell evaluiert, um suffizient alloreaktive Spezifitäten mit DZ aus genotypisch HLA-identischen Rezipienten stimulieren zu können. Im Verlauf des Projektes konnten wir dabei u.a. zeigen, das die Transfektion von CD178 kodierender mRNA in DZ nur dann zu einer effizienten und bioaktiven CD178 Expression führt, wenn die mRNA nur für die externe Region von CD178 (CD178ΔCyt) kodiert. Untersuchungen zu einem möglichen (neuen) postranskriptionellen Regulationsmechanismus von exogen in DZ eingebrachten mRNA’s sind dabei zurzeit noch intensiv in Bearbeitung.
Des Weiteren wurden die etablierten Modelle zur Evaluation des GVL-Potentials residueller allogener T-Lymphozyten nach Allodepletion verwendet. Mit Hilfe von A20 Lymphomzellen, die konstitutiv Hemagglutinin (HA) als definiertes Tumor-Antigen exprimierten, konnten wir dabei in ex vivo Analysen sowie mit Hilfe von Fluorochrom (CSFE) basierten in vivo Zytotxitätstests im Mausmodell zeigen, dass die Induktion einer GVL-Immunantwort in Abwesenheit klinisch detektierbarer GVH-Reaktivität prinzipiell möglich ist. HA-spezifische T-Zellen aus T-Zellrezeptor transgenen Mäusen dienten dabei als Positivkontrolle.
Neben der AICD-vermittelten Allodepletion wurde darüber hinaus in dem Projekt damit begonnen, in humanen experimentellen Systemen alloreaktive Spenderlymphozyten auch über das T-Zellaktivierungsantigen CD137 zu depletieren. Die aus diesen Arbeiten resultierenden Ergebnisse sind im Folgenden in dem Projekt “Depletion humaner alloreaktiver Spenderlymphozyten über das T-Zellaktivierungsantigen CD137 (4-1BB)“ dargestellt.
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